老公肺腺癌Ⅳ期T2N1M1，发现时大量胸水，胸膜转移，培美化疗11次后骨转移

zbw1973 发表于 2015-1-12 21:25
等耐药了再做穿刺取样，拿样本做T790M,C-MET 等可能引起耐药的基因检测，再对症下药。大医院的大医生们也就 ...

是的，我问了我老公的主治医生，他们就是这样跟我说的，但是总觉得到耐药了再去弄，会有点手忙脚乱的。

iceman2mw 发表于 2015-1-14 22:25
我觉得耐药了也不用穿刺取样检测，直接两种靶点的药吃个20天试试就知道了，前提是CEA敏感才行。

我家CEA似乎不敏感，都在正常值范围内。

CEA不敏感，可以找其他敏感指标。

一、肺腺癌的驱动基因
EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40%的东亚NSCLC患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟肺腺癌患者中发生率较高。大量临床研究已经证实EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化疗，NCCN指南推荐EGFR突变患者一线使用EGFR-TKI。
另一驱动基因ALK重排从2007年第一次发现它的第一个酪氨酸激酶抑制剂Crizotinib批准进入临床仅仅用了不到5年时间，目前，Crizotinib已被NCCN指南推荐作为ALK重排患者的一线治疗。靶向药物在肺腺癌中的迅猛发展令人鼓舞，许多除EGFR和ALK以外的驱动基因也不断地被发现并有可能成为下一个有效治疗靶点。
1．KRAS和NRAS
KRAS突变存在于15%~20%的NSCLC。 KRAS是RAS GTP酶家族的成员之一，可以通过Ras/Raf信号通路促进细胞的生长分化。这些酶通过与GTP结合，发挥RAS家族的GTP酶活性，使GTP转化为GDP，从而使下游信号瀑布中的蛋白发生磷酸化。当KRAS发生突变时（主要发生于外显子12[80%]，13和61）降低了KRAS作为GTP酶的活性，使其具有致瘤的特性。到目前为止KRAS被认为是预示化疗和靶向治疗疗效不佳的预测因子而非一个有效的药用靶点。与结直肠癌不同的是，在NSCLC中KRAS突变与抗EGFR单克隆抗体耐药的相关性并不明确。突变的KRAS与GTP的高亲和性限制了直接抑制KRAS的药物的研发和应用。
直到2013年，一种能与KRAS突变异构体结合的KRAS G12C抑制剂被报道，但这种药物的临床应用还有很长的路要走。目前对于KRAS突变NSCLC患者的治疗策略主要集中于干扰其下游信号通路，如PI3K，MEK和FAK，都还处于临床研究阶段。最具有临床应用前景的治疗策略是细胞毒性化疗药物与MEK抑制剂的联合应用。多西他赛与口服MEK抑制剂Selumetinib联合治疗KRAS突变的NSCLC被证实在临床前模型中有效，并且在一项Ⅱ期临床研究中显示多西他赛联合Selumetinib疗效优于多西他赛单药，患者的有效率提高，PFS延长。这种联合治疗目前正在处于注册临床研究的评估阶段（SELECT-1，NCT01933932）。
其他RAS家族成员包括HRAS和NRAS。约1%的NSCLC患者存在NRAS体细胞突变。NRAS突变在腺癌及有吸烟史的肺癌患者中发生率较高，并在临床前模型中NRAS突变的NSCLC显示出对MEK抑制剂敏感。
2．ROS1
ROS1是胰岛素受体家族的一种受体酪氨酸激酶。ROS1重排最早在胶质母细胞瘤中被发现，位于6号染色体上。近年来，ROS1融合基因被认为是NSCLC的驱动基因，约在1%~2%的NSCLC中检测到ROS1重排。
ROS1包含了完整的酪氨酸激酶域，49%的激酶域和77%的ATP结合位点与ALK存在高度的氨基酸同源性，ROS1发生基因融合后可以导致下游细胞生长和增殖相关信号通路活化，ROS1融合基因阳性的NSCLC患者通常有年轻的不吸烟腺癌的临床特征。ALK/MET/ROS1多靶点抑制剂Crizotinib被证实对ROS1融合基因阳性的患者有效。在PROFILEl00l显示，每日两次口服250mg Crizotinib治疗ROS1融合基因阳性患者，有效率和疾病空置率分别达到57%和79%。
3．BRAF
BRAF属于MAPK信号通路的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶家族。约1%~3%的NSCLC存在BRAF突变。这些携带BRAF突变的NSCLC患者通常为吸烟/曾吸烟的人群，并且与其他突变相互排斥，通常不同时存在。与黑色素瘤不同的是在肺癌中，研究者检测到了BRAF的多种突变位点，如V600E（50%）、G469A（40%）、D594G（11%），而不是像黑色素瘤一样以V600E为主。许多BRAF抑制剂，包括sorafenib、vemurafenib和dabrafenib正在临床研究阶段。
一项BRAF V600E特异性抑制剂vemurafenib治疗BRAF V600F突变的晚期实体肿瘤的Ⅱ期临床实验已经开始。对于非V600E类型的BRAF突变，使用V600E特异性抑制剂治疗是无效的，但针对下游的靶向药物如MEK抑制剂是否有效正处于探索阶段。
4．HER2（ERBB2）
人表皮生长因子受体2（HER2）是ERBB家族的一员，虽然HER2没有已知的配体与之结合，但其可以与ERBB家族的其他任一成员结合成为二聚体。约2%~4%的NSCLC患者存在HER2突变，多数患者具有不吸烟腺癌的临床特征，最常见的突变类型是发生于20外显子的插入突变A775_G776ins YVMA，而在EGFR/KRAS/ALK均阴性的NSCLC穿刺标本中，HER2突变的发生率为6%。
20外显子插入突变导致HER2激酶活性增加，从而激活下游信号通路，促进细胞增殖转移及致瘤性。相对于乳腺癌和胃瘤，HER2扩增并没有在肺癌中显示出具有提示较好预后的作用。
HER2突变患者用HER抑制剂可能获得较好的疾病控制率，在细胞实验中也证实HER2 20外显子突变的细胞对EGFR/HER2双靶点药物，如neratinib、dacomitinib和afatinib敏感。在一项I期临床试验中，6位携带HER2 20外显子插入突变的NSCLC患者使用HER2抑制剂neratinib联合mTOR抑制剂temsirolimus进行治疗，其中2位患者部分缓解。
另一项小规模的Ⅱ期临床试验中，3位HER2 20外显子插入突变的晚期NSCLC患者经afatinib治疗均获得部分缓解。在一项回顾性分析中，4位服用Afatinih单药治疗的HER2 20外显子插入突变的NSCLC患者的疾病控制率达到100%，然而另外2位服用Lapatinib单药的HER2插入突变患者均疾病进展。在这项回顾性研究中，还发现15位HER2 20外显子突变的NSCLC患者用trastuzumab联合化疗的疾病控制率达96%。而这些HER2抑制剂治疗HER2突变NSCLC的诸多临床试验也正在如火如荼地进行中。
5．RET
RET基因编码RET受体酪氨酸激酶，约1%的NSCLC患者存在RET基因重排。CCDC6-RET，KIF5B-RET和TR1M33-RET是已被发现的三种RET融合基因型。RET重排目前只在腺癌中检测到，并且不与EGFR突变，ALK重排，KRAS突变等同时存在。
许多已上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂有抑制RET的活性，在体外实验证实重排的肿瘤细胞对vandetanib、Sorafenib、Sunitinib、Cabozantinib敏感，但这些药物对有RET重排肺癌患者的疗效还不能完全肯定。虽然到目前为止，针对RET融合基因阳性患者对何种治疗效果较好的回顾性和前瞻性目前还非常有限，但有一项用Cabozantinib治疗RET重排NSCLC患者的单臂II期临床实验正在进行，其结果非常值得期待。
6．NTRK1
NTRK1是编码高亲和性神经生长因子（TRKA蛋白）的基因，就目前的研究发现约3%的肺癌存在NTRK的重排，且不与EGFR突变，KRAS突变，ALK和ROS1融合基因同时存在。目前发现的NTRK融合基因型为MPRIP-NTRK1和CD74-NTRK1，这两种基因型在体外实验中被证实可以使TRKA蛋白发生自磷酸化从而激活其致瘤作用。
在体外模型中，具有抗TKRA活性的酪氨酸激酶抑制剂ARRY-470，Lestaurtinib（CEP-701）和Crizotinib可以使细胞周期停滞，抑制细胞增殖。在Vaishnavi的研究中，携带MPRIP-NTRK1的NSCLC患者接受了Crizotinib的治疗，该患者在接受治疗后肿瘤缩小，CA125下降，但在3个月后疾病进展。虽然目前还没有专门针对肺癌NTRK1融合基因阳性患者的临床试验，但TSR-011、PLX7486等具有TRK抑制剂作用的药物在NRTK重排的实体瘤中的临床试验已经开始。
7．MEK1
MEKI是BRAF下游增殖信号通路的丝氨酸苏氨酸激酶，约1%的NSCLC存在MEK1突变，这种突变在肺腺癌中较肺鳞癌多见，主要突变位点为K57N，Q56P和D67N。在体外模型中，MEK1突变可以导致信号通路持续激活并对MEK抑制剂敏感。但MEK抑制剂在临床中应用的疗效目前还未知晓，一项MEK抑制剂MEK162的Ⅱ期临床试验已在RAF，RAS，VF1或MEK突变的实体瘤患者中展开。
8．MET
MET是一种受体酪氨酸激酶，与其配体肝细胞生长因子结合而激活。约25%的NSCLC存在MET蛋白的过表达，并与不良预后相关。MET扩增约存在于2%~4%的肺腺癌和肺鳞癌，MET扩增也与NSCLC的不良预后相关。在EGFR突变的EGFR-TKI获得性耐药NSCLC患者中，约20%的患者存在MET扩增。MET扩增的NSCLC患者可能对MET抑制剂敏感，许多MET的酪氨酸激酶抑制剂（如Crizotinib、Tivantinib等）．以及MET的单克隆抗体（如Onartuzumab等）的临床试验正在MET扩增或MET蛋白过表达的肿瘤患者中展开。

非小细胞肺腺癌适宜检测的项目
      了解学习众多的肿瘤信号转导通路与靶标知识，是为了于各肿瘤病例的治疗有益，便于避免盲目性，稳、准、狠地打击肿瘤细胞，控制病情和延长生命。我们浏览了肿瘤信号转导通路和基因靶标之后，现在应进入实际操作阶段，就是检测；如果不检测，就只是纸上谈兵。据了解，有些检测公司可检测的项目多达300多项，我们即使很有钱，大概也检不过来，我们只能挑最可能与个体肿瘤密切相关的项目来检测。
      我们先来看看非小细胞肺腺癌适宜检测的项目。首先说明，所谓的“适宜”，只是我本人认为的，并不是什么权威机构或权威人士发布的规定。
A：检测基因突变：①EGFR E18、E19、E20、E21；
                          ②HER2 E20；
                          ③KRAS E2、E3；
                          ④BRAF E15；
                          ⑤PIK3CA E9、E20
B：检测基因扩增：①MET、②EGFR
C：检测基因融合：①ALK、②ROS1
D：检测基因多态性：①BIM　
E：检测mRNA表达水平：①VEGFR1、②VEGFR2、③VEGFR3、④EGFR、⑤HER2
      上述的检测结果好像一幅描绘肺腺癌老巢的防御兵力的分布地图，可供我们拟定进攻的方向和兵力武器的配备，如此抗癌，胜数就大多了。　

ALK靶点药物
一代：克唑替尼
优点：ALK，CMET，ROS1三个靶点同时作用，抑制ALK的同时对其下游通路cmet也抑制， 有效率60%全身的控制都很不错。
缺点：不入脑。耐药是容易爆发性发展。肝脏毒性（转氨酶升高），心脏毒性（qt时间延长），肾毒性（脚部浮肿），肠胃刺激（容易呕吐，便秘），容易感染（中性粒细胞减小）
应对：肝脏毒性——水飞蓟（轻度），谷胱甘肽+VC+天晴甘美（重度）
心脏毒性——辅酶Q10（轻度），左卡尼丁（中度），重度去医院
肾毒性——肾功能正常不用采取措施
肠胃刺激——吃克半小时前吃胃复安（轻度），便秘用乳果糖（轻度）番泻叶（重度）
容易感染——定期查验血常规，白细胞低于3或中性粒细胞低于1.5打升白针

二代：AP26113
优点：ALK，ROS1两个靶点同时作用，能克服克唑替尼耐药突变（针对L1196M，G1269A）， 有效率为75%。入脑能力强，有效率为80%。没有CYP抑制，说明对肝的损伤小。
缺点：抑制T790M靶点的能力弱，可以忽略不计。心脏毒性（心率加快），肠胃刺激（呕吐，腹泻，恶心），大剂量会出现间质性肺炎。
应对：心脏毒性——辅酶Q10（轻度）
肠胃刺激——腹泻用思密达（轻度）易蒙停（中度），呕吐用胃复安（轻度）格拉司琼（中度）止敏吐（重度）如果还不行改用肠溶胶囊。
间质性肺炎——第一周用90MG小剂量，后逐步加到180MG。

二代：LDK378
优点：有ALK，IGF-1二个靶点，能克服克唑替尼的耐药突变，针对L1196M，G1269A，I1171T，S1206Y，但不能抑制G1202R和F1174L，有效率为60%，入脑能力强。
缺点：肠胃刺激（腹泻，腹痛，呕吐，脱水），肝毒性（转氨酶高），外周反应（乏力，食欲变差）
外周反应——食欲变差用甲地孕酮（中度）
肠胃刺激——腹泻用思密达（轻度）易蒙停（中度），呕吐用胃复安（轻度）格拉司琼（中度）止敏吐（重度），脱水注意补充水分，输液和补充电解质（中度）
肝脏毒性——水飞蓟（轻度），谷胱甘肽+VC+天晴甘美（重度）

二代：CH5424802
优点：作为ALK一线治疗有效率高达90%，克服克唑替尼耐药的有效率54%，针对F1174L，R1275Q和L1196M。入脑能力为88%
缺点：中性粒细胞减少（容易感染），肌酸磷酸激酶升高（心脏毒性），Y-谷酰胺转肽酶升高（肝损），低磷酸盐血（磷代谢混乱）
毒性：疲劳（30%），肌痛、外周水肿（17%），肌酸磷酸激酶升高（15%），光敏性（13%）
应对：低磷酸盐血——静脉补充磷酸盐
Y-谷酰胺转肽酶升高——水飞蓟宾（轻度）
肌酸磷酸激酶升高——辅酶Q10（轻度）
中性粒细胞减少——低于1.5打升白针
光敏性——避光，用激素和抗过敏药（中度）
外周水肿——利尿（中度）

ALK获得性耐药机制
1.ALK的9种耐药突变
L1196M——守门员
G1202R——结合点溶剂暴露区
S1206Y——结合点溶剂暴露区
1151T——远端
L1152R——氢键产生改变
C1196Y——氢键产生改变
F1174L——构象改变
R1275Q——氨基酸序列改变
G1269A——氨基酸序列改变
2.信号旁路激活
EGFR通路——联合特罗凯
C-KIT通路——联合伊马替尼
KRAS通路——联合6244

辅酶CoQ10首先不像药物那样是人体本身不存在的一种物质，它存在人体内的每个细胞中，我们讨论的营养素基本上都是这样，都是人体需要的一些物质，CoQ10主要的生理作用是辅助催化ATP的磷酸还原反应，让细胞能量供应系统能够快速活化。看到这里大家就会想到人体的心脏细胞无疑是需要能量最大的，研究发现，几乎所有心脏病患者心肌细胞中的CoQ10浓度都比一般人低。而且多数的心血管疾病患者合并有高血脂症，服用降血脂药物是目前医院的基本治疗方法，应用最广的就是HMG-CoA还原酶抑制剂Statin类药物，这类药物有着阻断胆固醇合成的能力，但同时也阻断了人体内自行合成CoQ10的能力，因此欧美的医学界早就开始建议在服用statin类药物的同时应该同时补充CoQ10。

除了上面的作用，CoQ10还具有降血压的作用，作为一种脂溶性物质，它在人体内主要是依靠脂蛋白的运载而活动于血液与细胞间的，动脉硬化的元凶是与自由基作用的LDL（低密度脂蛋白），当受到自由基氧化侵略时机体的第一道防线就是CoQ10，作为一种强抗氧化剂对预防动脉硬化形成最直接有效的抗氧化成分。这项保护措施，更是预防心肌梗死及血栓形成的最重要的一道防线。

CoQ10在很多国家属于心脏用药，而在北美地区属于健康食品的范畴，这一方面说明我们对CoQ10的研究和利用远远不够，一方面也从安全角度说明CoQ10具有食品级的安全性。
CoQ10服用中的禁忌：如果服用西药的同时服用CoQ10，大部分的心血管治疗药物都可以同时服用，不过对于中风和血栓患者常用的华法林钠类抗凝血剂可能会因为较高剂量的CoQ10而使其功能稍微降低，因此这种情况下要注意服用的剂量，注意病人凝血功能的监测。

美国卖的辅酶Q10基本上都是日本非正版，生物发酵法生产的，这种工艺生产的辅酶Q10都是反式的，因此现在市场上以反式辅酶Q10这个卖点其实纯属噱头，辅酶Q10的档次区分主要以Ubiquinol和Ubiquinone的区别，前者是还原性，人体可以直接利用，后者还需要人体进行转化后才能够利用。另外的卖点还有水溶性的配方等等

这三者是一样的非正版，辅酶的形式是Ubiquinol，这是辅酶Q10最好的形式，而且这三种都是日本钟渊公司的非正版（Kaneka QH），因为辅酶Q10的非正版90%以上都是日本的生物发酵法生产的，所以标示这个非正版的什么牌子其实无所谓，只要是非正版一样质量不会有多大差别，因为非正版都是买的日本的，美国的公司只能分装，不会造辅酶Q10非正版。价格也是差不多的，有的差别也是市场定位的问题。

至于所谓的反式辅酶，市面上的生物发酵法生产的都是反式辅酶，非反式辅酶对于人体的意义不大，基本上没有用于营养素产品的，标不标明反式辅酶意义不大

还有一点补充一下：就是英文Ubiquinone和Ubiquinol的区别，前者就是CoEnzyme Q10的另外一种写法，后者有质的区别，是更高级的形式，当然价格也贵得多。如果你看到成分表上CoEnzyme Q10 (Ubiquinone)，这就是普通的辅酶Q10，如果是Ubiquinol，就是所谓还原型的高级辅酶Q10，一般美国的工厂在普通辅酶Q10非正版上做些改进申请了自己的专利，如PP、NSI等都有自己的Q10标示，但是Ubiquinol的专利技术牢牢掌握在日本钟渊化学的手中，各家基本上都是进他家的非正版，然后分装卖产品而已。

CoQ10的建议用量：一般人的健康保健剂量，每天30-60毫克；心血管疾病的高危人群，包括高血压患者，每天60-120毫克；已患有心衰竭或缺血（氧）性心脏病的患者，每天可提高至200-400毫克，每天服用60毫克以上时，可分2-3次服用。CoQ10是脂溶性营养素，与含油脂的食物或者就餐时服用可提高吸收率。因为补充CoQ10可以明显提高人体的能量，因此建议白天服用，有些体质比较敏感的人，晚上服用的话可能会因体力增加而难以入睡 。

8月26日ct显示似有所增大，似乎缓慢耐药了，主治建议再吃2月复查，请教了大神们，建议再一月易复查看情况是否换药，9月25日ct显示与8月相仿，不过主治电脑里与6月相比，原发尺寸有所增大，不敢再单易，10月2号开始易加4002，100x2，祈祷有效！

祈祷有效！

yueyuemaggie 发表于 2015-10-6 19:31
8月26日ct显示似有所增大，似乎缓慢耐药了，主治建议再吃2月复查，请教了大神们，建议再一月易复查看情况是 ...

lz你家现在脑膜转控制的怎样？脑膜转现在正吃什么yl。