Osimertinib (AZD9291)
化学数据
分子量
499.61
化学式
C28 H33 N7 O2
CAS号
1421373-65-0
别名
N/A
溶解性(25°C)
DMSO 99 mg/mL warmed (198.15 mM)
乙醇 43 mg/mL warmed (86.06 mM)
水 <1 mg/mL (<1 mM)
稳定性
3年 -20℃粉状
6个月-80℃溶于溶剂
化学名
2-​ ropenamide, N-​[2-​[[2-​(dimethylamino)​ethyl]​methylamino]​-​4-​methoxy-​5-​[[4-​(1-​methyl-​1H-​indol-​3-​yl)​-​2-​pyrimidinyl]​amino]​phenyl]​-
制备储备液
1 mg
5 mg
10 mg
1 mM
2.0016 mL
10.0078 mL
20.0156 mL
5 mM
0.4003 mL
2.0016 mL
4.0031 mL
10 mM
0.2002 mL
1.0008 mL
2.0016 mL
50 mM
0.0400 mL
0.2002 mL
0.4003 mL
生物活性
产品描述
AZD9291 是口服不可逆的，突变选择性EGFR抑制剂，在 LoVo细胞中对Exon 19 缺失的 EGFR，L858R/T790M EGFR，和 WT EGFR的IC50分别为12.92，11.44 和 493.8 nM。Phase 3。
靶点
Exon 19 deletion EGFR
L858R/T790M EGFR
EGFR
IC50
12.92 nM
11.44 nM
493.8 nM [1]
体外研究
与体外野生型相比，在突变EGFR 细胞系中AZD9291能更有效的抑制增殖。[2]
体内研究
AZD9291（5mg / kg p.o.）引起整个EGFRm+（PC9）和EGFRm+/ T790M（H1975）肿瘤模型肿瘤中显著的肿瘤消退，伴随着对体内EGFR磷酸化和下游关键信号通路，如AKT和ERK的显著抑制。[2]
临床实验
特征
激酶实验: [1]
EGFR细胞的磷酸化试验
细胞接种（10000个细胞/孔）在康宁黑色，清底的384孔板生长培养基中，并在37℃，5％CO2下培养过夜。使用Echo 555，伴随化合物在100%DMSO中连续稀释，细胞被声控给药。板被进一步培养2小时，然后抽吸培养基，每孔加入40μL lx裂解缓冲液。Greiner黑色高绑定384孔板表面覆盖上捕获抗体，然后用3％BSA封闭。接下来除去封闭层，将15微升裂解物转移到Greiner黑色高绑定384孔板，并培养2小时。用20μL PBS抽吸并清洗板后，加入检测抗体并培养2小时。用PBS抽吸并清洗板后，加入20μL of QuantaBlu荧光过氧化物酶底物并培养1小时。20μL QuantaBlu终止液被加入到板中，荧光在Envision平板阅读器352nm激发波长和460nm发射波长下读取。每个化合物被输入到合适的软件包进行曲线模拟分析而得到数据。这个数据中，IC50值通过估算具有50%效果的化合物浓度来确定。
动物实验: [2]
动物模型
PC9和H1975移植瘤小鼠
配制
剂量
~5 毫克/千克
给药处理
p.o.
不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（数据来源于FDA指南）
小鼠
大鼠
兔
豚鼠
仓鼠
狗
重量 (kg)
0.02
0.15
1.8
0.4
0.08
10
体表面积 (m2)
0.007
0.025
0.15
0.05
0.02
0.5
Km 系数
3
6
12
8
5
20
动物A (mg/kg) = 动物B (mg/kg) ×
动物B的Km系数
动物A的Km系数
例如，依据体表面积折算法，将白藜芦醇用于小鼠的剂量22.4 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将22.4 mg/kg 乘以小鼠的Km系数（3），再除以大鼠的Km系数（6），得到白藜芦醇用于大鼠的等效剂量为11.2 mg/kg。
大鼠剂量 (mg/kg) = 小鼠剂量 (22.4 mg/kg) ×
小鼠的Km系数(3)
= 11.2 mg/kg
大鼠的Km系数(6)
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