奥希替尼为NSCLC脑转移患者带来新希望

2016-12-04 肿瘤资讯
来源：肿瘤资讯
据文献报道，约10%-20%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在首次诊断时即被发现存在脑转移，另外有20%的非小细胞肺癌患者会在疾病的过程中出现脑转移的情况。NSCLC脑转移目前常用的治疗方法有全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRS）、手术和化疗等。但由于血脑屏障（BBB）的存在，多数化疗药物对脑转移灶效果不佳。

而TKI 作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；此外，Lung Cancer杂志最新发表的543名患者的回顾性研究结果显示： EGFR敏感突变型（39.2%）的NSCLC患者相对于野生型（28.2%）更易发生脑转移（p=0.0038）。因此对于EGFR敏感突变的NSCLC脑转移患者，给予TKI治疗是一个很好的选择。相关研究指出无症状NSCLC脑转移患者一线治疗给予EGFR TKI单药治疗，中位生存期可长达19个月。

而脑转移中更是以脑膜转移治疗最为棘手，脑膜转移预后很差且可干预手段非常有限，当出现脑膜转移后，若不治疗中位生存时间仅为3个月左右。一项回顾性报道显示，接受EGFR TKI单药治疗的脑膜转移的NSCLC患者，中位生存期分别是11个月 （19del突变组）和7.1个月（L858R突变组）。

2015ESMO大会报道称，来自于AURA andAURA 2 II期的Pooled式中39%患者在入组时有脑转移，使用第三代EGFR TKI药物奥希替尼（AZD9291, 商品名Tagrisso®）的总体患者人群ORR达到66%，中位PFS 9.7月，而其中脑转移患者的ORR则达到62%，中位PFS 8.0月，奥希替尼对于脑转移患者的疗效初现端倪。

2016ASCO口头汇报的有奥希替尼在软脑膜转移（LM）的NSCLC患者中的研究 （I期研究BLOOM结果更新，James Chih-Hsin Yang, NationalTaiwan University Hospital and National Taiwan University Cancer Center,Taipei, Taiwan. Abastract NO. 9002）。研究纳入经EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性患者，脑脊液（CSF）细胞学阳性证实LM转移的进展期NSCLC患者。Osimertinib160 mg Qd治疗。根据CSF细胞学，颅内（IC）影像，神经检查等评估疗效。使用微滴式数字PCR（ddPCR）检测CSF的EGFRm DNA。结果：截止2016年3月10日，入组21位患者（全是亚洲患者），15位患者还在接受治疗，其中7位患者治疗时间超过9个月。7例患者（33%）达到已确认的颅内RR，另外有1例未确认的颅内RR; 9例患者（43%）达到已确认的颅内SD，另外有2例未确认的颅内SD；有2例患者退出研究。5例患者有确认的神经功能的提升。9位患者ddPCR方法检测CSF中EGFRm DNA拷贝数，其中6例患者有＞50%的降低，且维持到第9个治疗周期，其中2位患者DNA完全被清除。安全性方面，没有药物相关的AE导致药物中断或减量， 发生3度以上药物相关的AE分别是：1例患者（5%）腹泻，1例患者（5%）疲劳。结论：奥希替尼160 mg Qd的剂量在经治的LM转移的EGFR突变NSCLC患者中的初步安全性和疗效结果令人振奋。（临床试验信息：NCT02228369）

在即将召开的2016 WCLC上，也有两项奥希替尼用于NSCLC脑转移治疗的研究。加拿大G.Goss教授一项口头报告的研究对两个II期研究（AURAextension[ nct01802632 ]和AURA2 [ nct02094261 ]）进行了汇总分析。结果显示，脑转移患者ORR与整体人群中一致。美国W.Park教授一项壁报研究报告了两例未经RT治疗的T790M阳性脑转移的晚期NSCLC患者使用奥希替尼80mg的疗效及安全性，显示奥希替尼在80mg剂量时对NSCLC脑转移也有作用。更多相关内容敬请关注后续WCLC相关报道！

希望有越来越多靶点更全的靶向药出现

WCLC 2016】奥希替尼治疗EGFR突变脑转移疗效证据确实

2016-12-11 肿瘤资讯
整理：王鑫
来源：肿瘤资讯
驱动基因阳性肺癌脑转移，全脑放疗的地位摇摇欲坠。小分子TKI药物给我们突破血脑屏障，攻占脑转移这个“避难所”的希望。较一代、二代EGFR TKI奥希替尼透过血脑屏障能力更强， 54%有效率和92%疾控率展示出奥希替尼对脑转移治疗的实力。能否实现与颅外病灶疗效一致，改变脑转移预后差的格局期待更深入研究。

在NSCLC疾病过程中25%~40%发生脑转移，EGFR阳性NSCLC，44%患者出现脑脑转移或脑膜转移。TKI出现后脑转移的发生率更高，主要原因是更早的诊断、更好的治疗使生存期延长。但是脑转移患者预后不佳，全脑放疗标准治疗地位动摇，化疗进步有限，而脑膜转移患者放疗的疗效不佳。

吉非替尼脑脊液浓度1%~1.3%，埃克替尼为1.4%~4.04%，厄洛替尼为4.5%~7%。奥希替尼临床前模型脑部/血浆游离药物浓度比值为0.39，临床这一比值为0.5。尽管一代、二代TKI有效但疗效受限，奥希替尼是治疗NSCLC脑转移的新希望。

2015年ESMO上，AURAⅡ扩展及AURA2的汇总分析，入组39%无症状脑转移中位PFS 8.0个月，与全组中位PFS9.7个月类似，且奥希替尼有效率与是否存在脑转移无关。2016年WCLC上对数据进行更新。

Abs MA16.11：奥希替尼治疗T790M阳性NSCLC脑转移的有效性：两项II期研究汇总分析

背景：临床前和早期临床证据支持奥希替尼血脑屏障透过性高，对脑转移有效。汇总AURA 扩展（NCT01802632）和AURA2（NCT02094261）两项Ⅱ期的脑转移患者，数据截止至2015年11月1日。

方法：纳入稳定、无症状、至少一处可测量病灶（RECIST v1.1）的脑转移患者，采用盲法并由独立评估委员会分析疗效。同时评估既往脑放疗对奥希替尼疗效的影响。

结果：共192例，其中50例至少一处可测量病灶。基线人口学资料与总体人群相似。经过确认的脑转移ORR54%（27/50; 95% CI:39~ 68%），其中CR患者6例占12%。中位有效持续时间（22%成熟）未达到。9个月时75%（95% CI: 53, 88）患者仍有效。疾病控制率（DCR）92%（46/50; 95% CI: 81%~ 98%）。第一次有效中位时间为5.7周（5.6~6.6）。较基线最大肿瘤变化的中位值为53%（-100% – +80%）。中位随访11个月，脑转移中位PFS未达到（95% CI: 7个月~无法计算），12个月时56%未进展且存活。脑转移有效性与既往是否放疗无关。

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结论: 奥希替尼对T790M阳性脑转移持续有效，有效率为54%而疾病控制率为92%。

Abs：P3.02b-092  奥希替尼80mg的剂量对T790M阳性NSCLC脑转移有效

背景: NSCLC脑转移放疗进展后预后较差。奥希替尼选择性作用于EGFR敏感突变和T790M耐药突变。较一代、二代EGFR TKI，中枢神经系统通透性增加。既往报道证明奥希替尼160mg剂量对脑转移有效。现报道2例既往脑放疗失败，标准80mg奥希替尼治疗后脑转移有效的病例。

方法：回顾性分析2例患者。

结果: 男性41岁，转移性肺腺癌，双肺结节伴3处小的脑转移病灶。2014年4月组织检测发现EGFR 19外显子缺失，脑伽马刀治疗，阿法替尼联合贝伐珠单抗治疗11个月。2015年5月脑转移进展全脑放疗，脑脊液检查未见肿瘤细胞，继续阿法替尼联合贝伐珠单抗治疗至2015年11月，脑和肺内病灶同时进展。二次活检发现T790M阳性，脑转移病灶不适合放疗，口服奥希替尼，剂量为80mg。2个月后，MRI检查脑转移病灶基本完全消失，PET评效明显PR。5个月后，MR复查病情处于基本完全缓解状态。

84岁女性，2015年1月发现多发脑转移，右肺结节病理示腺癌，接受全脑放疗。血检
EGFR19外显子缺失，厄洛替尼治疗4个月肺内进展。再次血检T790M阳性，给予80mg奥希替尼治疗，脑转移明显有效且已存活18个月。

结论：两例患者显示80mg奥希替尼治疗脑转移疗效显著，但需前瞻性研究证实。
脑膜转移在临床中一直比较棘手，NSCLC脑膜转移的发生率为3~5%，EGFR突变型NSCLC脑膜转移的发生率为9%。Ⅰ期的BLOOM研究入组EGFR-TKI治疗进展后，脑脊液确诊的脑膜转移患者，采用奥希替尼 160 mg qd治疗。入组21例患者，7例患者有影像学确诊的肿瘤缩小，同时5例患者观察到神经症状改善，2例患者连续2次的脑脊液检测肿瘤细胞阴性。奥希替尼的毒副作用与既往报道相似。

小分子TKI药物给我们突破血脑屏障，攻占脑转移这个“避难所”的信心。尽管透过血脑屏障的能力有限，但是一代、二代EGFR TKI在脑转移上疗效还是给我们很深印象。奥希替尼54%有效率、92%疾控率可能实现脑转移与颅外病灶疗效一致，改变EGFR+脑转移预后差的现状。

最后给大家介绍的壁报研究报道国内3代EGFR TKI新药YH25448。
Abs：P3.02b-119  动物实验显示3代EGFR TKI YH25448治疗肺癌脑转移动物可能优于奥希替尼

背景: YH25448为高效、高突变选择性、不可逆3代EGFR TKI，能够通过血脑屏障，同时作用于EGFR敏感突变和T790M耐药突变。

方法：通过体外激酶试验和功能细胞检测，研究YH25448生物化学和药理活性。建立NSCLC脑转移动物模型，NCI-H1975人类NSCLC携带L858R/T790M突变细胞系，在裸鼠皮下和颅内注射，与奥希替尼比较肿瘤生长速度、生存期、体重和临床症状。研究血清、脑脊液的药代动力学特点。

结果: YH25448抑制L858R/T790M的IC50值为2 nM，而在EGFR野生型为76 nM。细胞增殖检测中，H1975细胞 （L858R/T790M）、PC9细胞（del19）和H2073细胞（野生型）YH25448的IC50值分别为6 nM、5 nM和711 nM。对EGFR突变肿瘤细胞，YH25448较奥希替尼抗肿瘤生长活性更强。1~25 mg/Kg每日一次，皮下及颅内病灶剂量依赖性退缩，没有出现体重减轻和异常临床症状。在剂量10~25 mg/kg，YH25448疗效疗效更显著。较相同剂量的奥希替尼，YH25448抑制生长率更高且OS更长。YH25448血浆半衰期为5.9-6.8小时，血脑屏障通透性高，脑脊液浓度超过pEGFR抑制剂IC50值。

结论：体外YH25448对EGFR突变高活性和高选择性可转化为体内较高的有效性，且透过血脑屏障水平高。