我父亲肺鳞癌的治疗贴(2014年3月1日驾鹤西去）

老马 · 发表于 2012-1-21 15:55:17

本帖最后由老马于 2012-1-21 16:01 编辑

陆舜教授：S-1治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究进展
自20世纪90年代后期以来，含铂双药化疗逐步确立在晚期非小细胞肺癌一线治疗领域中的标准地位，同时也达到了其疗效平台，不管采用何种化疗方案，缓解率为15%～36%，OS一般为8～10个月，一年生存率通常不超过30%～40%，其他非铂或三药治疗方案也未在此基础上有所进步。随着分子靶向药物的使用，晚期NSCLC患者的治疗进一步改善，但靶向药物仍然需要与化疗药物联合才能发挥作用。对于传统化疗药物剂型的改善也有助于进一步提高疗效，最新研究进展显示，新型口服氟尿嘧啶类药物S-1与卡铂联合可使晚期NSCLC患者生存期提高到15个月。

由于5-FU的半衰期非常短（10~15min），80%~90%的5-FU在极短时间内经肝脏DPD酶降解为无活性代谢物F-β-Ala，因此5-FU的持续静脉输注是一种有效的抗肿瘤给药方式，这一点也得到了临床研究证实。替吉奥胶囊（S-1）是一种新型口服氟尿嘧啶类衍生物，其中加入了特殊的化学修饰剂吉美嘧啶（CDHP），可以抑制DPD酶的作用，达到持续给药的效果。目前，已有多项临床研究证实S-1在治疗消化道肿瘤、乳腺癌、头颈部肿瘤和晚期非小细胞肺癌(NSCLC)等方面均具有很好的疗效。

传统的5-FU是胃肠道肿瘤化疗的首选和基本用药，但在以往在肺癌的治疗中并没有取得很好的疗效，其主要原因之一在于肺癌是DPD高活性肿瘤，使得5-FU进入体内被迅速分解掉而无法发挥抗肿瘤作用。S-1中吉美嘧啶的加入使得DPD被抑制，极大地提高了5-FU在体内的有效浓度，这也正是S-1对DPD高活性肿瘤有效的关键。

S-1作为DPD抑制类口服5-FU类抗肿瘤药物，具有其他5-FU类药物难以媲美的优势：

1、增强DPD高活性肿瘤对5-FU的敏感性。研究显示DPD在实体肿瘤中有广泛表达，S-1抑制了肿瘤组织中的DPD活性，能够提高局部5-FU浓度，增强肿瘤组织对5-FU的敏感性。

2、口服S-1可模拟5-FU持续静脉输注。S-1抑制了肝脏及肿瘤组织中DPD对5-FU的降解，从而能够长时间维持5-FU的有效血药浓度，提高抗肿瘤作用。药代动力学研究也证实，S-1是各类5-FU中唯一可以通过口服模拟5-FU持续静脉输注的药物。

3、提高药物耐受性。5-FU的降解产物F-β-Ala是产生神经毒性、心脏毒性、手足综合症的主要物质。由于S-1抑制了5-FU的分解代谢，使得此类毒性反应也显著降低。

强效DPD抑制剂——吉美嘧啶（CDHP）的加入，赋予了S-1对DPD高活性肿瘤独特的作用机制和确切的疗效，也让我们期待S-1在肺癌中的相关临床研究进展，使其更好的发挥实体肿瘤的化疗基石作用。

2001-2009年，日本5项临床研究结果显示，S-1联合顺铂一线治疗晚期NSCLC具有较高的缓解率（23.1%~50.0%）。2006-2008年，日本6项临床研究结果也显示，S-1联合卡铂一线治疗晚期NSCLC患者缓解率为12.5%~38.5%，患者获得疾病稳定以上疗效的比例为50%~100%。2007年和2009年的2项临床研究提示S-1用于晚期NSCLC患者的二线治疗仍可获得生存受益。

2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一项比较卡铂联合S-1或紫杉醇一线治疗晚期NSCLC患者的随机Ⅲ期临床研究——LETS研究的结果，显示卡铂联合S-1方案一线治疗NSCLC获得的总生存（15.3个月）与卡铂联合紫杉醇方案（13.3个月）相近，且耐受性良好，口服给药方便，有望成为NSCLC一线治疗的新选择。

替吉奥用于非小细胞肺癌治疗的研究及展望.pdf (416.6 KB, 下载次数: 129)
S-1: A New Oral Fluoropyrimidine in the Treatment of Patients with Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer
标题：一种新型口服氟尿嘧啶衍生物—S-1对晚期非小细胞肺癌患者的治疗
作者：Isamu Okamoto, Masahiro Fukuoka
摘要：S-1（亦即TS-1，大鹏药品株式会社，日本东京）是一种新型口服氟尿嘧啶衍生物，其成分为替加氟、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾，三者比例为1:0.4:1。目前已证实S-1单药对非小细胞肺癌（NSCLC）及其他多种实体肿瘤，如胃癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌和胰腺癌，均有显著疗效。本综述全面回顾了S-1治疗晚期小细胞肺癌的前期及正在进行的临床研究。S-1联合铂类化合物、伊立替康和吉西他滨，已经获得较好的结果，其可行性、安全性和疗效均较佳。这些有价值的数据促进，对于晚期NSCLC一线治疗进行包括III期研究在内的更深入研究。

老马 · 发表于 2012-1-21 16:03:16

Phase III Trial Comparing Oral S-1 Plus Carboplatin With Paclitaxel Plus Carboplatin in Chemotherapy-Naïve Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results of a West Japan Oncology Group Study
标题：口服S-1联合卡铂对比紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌III期临床研究：日本西部肿瘤协作组研究结果
作者：Okamoto I, Yoshioka H, Morita S, Ando M, Takeda K, Seto T, Yamamoto N, Saka H, Asami K, Hirashima T, Kudoh S, Satouchi M, Ikeda N, Iwamoto Y, Sawa T, Miyazaki M, Tamura K, Kurata T, Fukuoka M, Nakagawa K.
摘要：目的本次多中心、随机、开放Ⅲ期临床试验是一项非劣性研究，主要目的是比较口服S-1联合卡铂与紫杉醇联合卡铂治疗对初次化疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在总生存期（OS）方面的疗效是否相当。患者和方法 564例患者随机分为2个治疗组。一组患者接受口服S-1（40 mg/m²，d1-14，2次/日）联合卡铂（AUC=5，d1）治疗，另一组患者接受紫杉醇（200 mg/m²，d1）联合卡铂（AUC=6）治疗。两组均以21日为一个周期。结果按计划进行中期分析，共268例患者死亡，通过了O’Brien-Fleming 0.0080的界值，得出了阳性结果，证实了S-1联合卡铂在OS方面不劣于紫杉醇联合卡铂（风险比为0.928；99.2% CI为0.671-1.283）。S-1联合卡铂组的中位生存期为15.2个月，紫杉醇联合卡铂组的中位生存期为13.3个月，1年生存率分别为57.3%和55.5%。3-4级白细胞及中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、脱发、神经毒性在紫杉醇联合卡铂组的发生率较高，而血小板减少、恶心、呕吐、腹泻在S-1联合卡铂组较常见。S-1联合卡铂组延迟给药的发生率高于紫杉醇联合卡铂组。结论口服S-1联合卡铂治疗晚期NSCLC获得的总生存不劣于紫杉醇联合卡铂，是治疗晚期NSCLC的有效治疗方案。

老马 · 发表于 2012-1-21 16:03:31

Phase I/II trial of gemcitabine plus oral S-1 in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer: Thoracic oncology research group study 0502
标题：吉西他滨联合口服S-1对晚期非小细胞肺癌老年患者的I/II期临床研究：胸部肿瘤研究组0520研究
作者：Seto T, Yamanaka T, Wasada I, Seki N, Okamoto H, Ogura T, Shibuya M, Takiguchi Y, Shinkai T, Masuda N, Ichinose Y, Eguchi K, Watanabe K.
关键词：TS-1，Gemcitabine，Advanced non-small cell lung cancer，Elderly patients
摘要：该I/II期临床实验旨在明确S-1联合吉西他滨化疗的最大耐受剂量（MTD）和推荐剂量（RD），并评价该化疗方案对老龄晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效与毒性。患者年龄大于70岁，第1~14天口服S-1，2次/天，第8和15天静脉输注吉西他滨，4周为一疗程。I期研究纳入22例患者，随机分入2组，各组S-1（30~40 mg/m²，2次/天）和吉西他滨（800~1000 mg/m²）剂量逐渐升高；MTD为S-1 40 mg/m²，2次/天，吉西他滨1000 mg/m²；RD为S-1 30 mg/m²，2次/天，吉西他滨1000 mg/m²。剂量限制毒性反应包括3级感染、皮肤毒性和口腔炎。II期临床研究纳入患者37例，总缓解率为27%（90%置信区间，15%~42%），中位疾病进展期为4.2个月（90%可信区间，3.2~5.7个月），总生存期为12.9个月（90%置信区间，10.4~14.7个月）。最常见的3级及以上毒性反应为中性粒细胞减少（45.9%），13.5%的患者有血小板减少。2例患者分别为3级肺炎和皮肤毒性反应，非血液系统毒性反应发生率较低。S-1联合吉西他滨的两药方案毒性可接受，可用于治疗晚期NSCLC老年患者。

老马 · 发表于 2012-1-21 16:03:44

A Multi-Institution Phase I/II Trial of Triweekly Regimen with S-1 Plus Cisplatin in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer
标题：顺铂联合S-1三周化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的多中心I/II期临床研究
作者： Kubota K, Sakai H, Yamamoto N, Kunitoh H, Nakagawa K, Takeda K, Ichinose Y, Saijo N, Ariyoshi Y, Fukuoka M.
关键词：S-1, NSCLC (non-small cell lung cancer),Chemotherapy,Phase I/II trial, Cisplatin.
摘要：背景本研究旨在明确顺铂（CDDP）联合S-1（替加氟，吉美嘧啶，奥替拉西钾）对晚期非小细胞肺癌患者的剂量限制毒性与推荐剂量（RD），并评价RD方案的疗效与毒性。方法 III期与IV期非小细胞肺癌患者接受3周一疗程的治疗，每个疗程的治疗方案为S-1，80 mg/m²，每天分2次口服，连续14天给药，第1天静脉输入CDDP（60 mg/m²， 70 mg/m²，或80 mg/m²），后7天停药。I期研究的主要终点为评估最大耐受剂量和RD，II期研究的主要终点为疾病的缓解情况。结果 18例入组患者CDDP的RD为60 mg/m²。对55例患者RD的疗效与毒性进行评估，结果表明，18例患者部分缓解（32.7%，95%可信区间，20.7%~46.7%）。中位生存期为18.1个月，疾病进展期为3.8个月。27例（49.1%）患者发生3级或严重不良反应。结论对晚期非小细胞肺癌患者，CDDP联合S-1方案患者总生存期较长，毒性可接受，但主要研究终点缓解率，未达到预期的结果。

老马 · 发表于 2012-1-21 16:04:01

A phase II study of S-1 monotherapy as second-line treatment for advanced non-small cell lung cancer
标题：S-1单药二线治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床研究
作者：Totani Y, Saito Y, Hayashi M, Tada T, Kohashi Y, Mieno Y, Kato A, Imizu H, Yoneda Y, Hoshino T, Uchiyama Y, Takeuchi Y, Okazawa M, Sakakibara H.
关键词：Non-small cell lung cancer (NSCLC)，Second-line chemotherapy，S-1，Oral cytotoxic agent
摘要：目的本研究旨在评估口服氟尿嘧啶衍生物S-1对非初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效与毒性。患者和方法晚期NSCLC（临床IIIB~IV）患者，之前接受过一次以铂类为基础的化疗即入组。S-1口服给药剂量基于体表面积（BSA），每天2次，连续28天，每6周为一疗程。结果自2005年8月~2007年7月，50例患者被纳入研究。6例患者部分缓解（PR），入组患者总缓解率为12.5%（6/48）（95%置信区间，3.1%~21.9%）。疾病控制率为39.6%（19/48）(95%CI, 25.7–53.4%)。中位无进展生存期为2.5个月。中位生存期为8.2个月，1年生存率为29.6%。患者未发生4级毒性反应。血液学3级毒性反应为中性粒细胞减少1例（2.1%），贫血1例（2.1%）。非血液学3级毒性反应仅5例（10.4%）。无治疗相关死亡发生。结论 S-1单药二线治疗晚期NSCLC有较好的疗效和耐受性。

老马 · 发表于 2012-1-21 16:07:48

Development history and concept of an oral anticancer agent S-1 (TS-1): its clinical usefulness and future vistas
标题：一种口服抗肿瘤药物S-1（爱斯万®）的研发历史和相关理念：它的临床使用疗效和前景展望
作者：Shirasaka,T (Kitasato Institute for Life Science, Kitasato University, Shirogane, Tokyo, Japan. t-shirasaka@ccpg.jp)
关键词：Animals ; Antimetabolites, Antineoplastic ; Drug Combinations ; Fluorouracil
摘要：Dushinsky等因发现了5-氟尿嘧啶（5-FU）而留给人类一件伟大的礼物。从5-FU的发现到S-1（爱斯万®）的研发经历了约50年的时间。人们希望研发出一种同时具有增强疗效和降低不良反应作用的抗肿瘤药物，这一理念只有通过这种由三种成分组成的复合药物才能实现。S-1是一种口服抗肿瘤药物，它由两种5-FU的生化调节剂以及具有代谢活性的5-FU前体药物替加氟（tegafur，FT）所组成。第一种生化调节剂5-氯-2,4-二羟吡啶（CDHP）能够有效抑制5-FU的降解从而增强其药理作用。第二种调节剂奥替拉西钾（Oxo）在口服之后分布于胃肠道（GI）的黏膜上皮细胞，它通过抑制5-FU在胃肠道的活化而减少胃肠道毒性反应的发生率。因此，S-1由FT、CDHP以及Oxo以1∶0.4∶1的摩尔比例组成。1999-2007年，S-1先后被批准用于以下7种肿瘤的治疗：胃癌、头颈部肿瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌。同时，人们提出使用不会引起3级非血液学毒性反应的“S-1联合低剂量顺铂疗法”以改善其临床效用。此外，通过利用其较强的时间依赖性作用方式，“S-1隔日治疗方案”还能够改善5-FU的给药方案；具有骨髓毒性和非血液学毒性反应（例如≤1级的食欲减退、乏力、口腔炎、恶心、呕吐和味觉改变）发生率均较低的特点。研究者认为这两种方案使得S-1的长期治疗成为可能

老马 · 发表于 2012-1-21 16:09:32

http://topic.med.wanfangdata.com.cn/taiho/S1201001.aspx
爱斯万®（S-1，通用名：替吉奥胶囊）由日本大鹏药品原研开发的爱斯万®（S-1）属于二氢嘧啶脱氢酶抑制氟尿嘧啶类药物（DPD Inhibitory Fluoropyrimidines, DIF），由替加氟（Tegafur，FT）和两种生化调节剂：吉美嘧啶（Gimera-cil, CDHP）及奥替拉西钾（Oteracil Potassium，Oxo）以1:0.4:1的摩尔比配合而成口服抗恶性肿瘤制剂。由于爱斯万®（S-1）中的CDHP能够强力抑制DPD对氟尿嘧啶的分解，使5-Fu能够长时间维持较高的血药浓度，而由此带来的消化道毒性则被在胃肠粘膜高浓度分布的Oxo所抑制，从而使5-Fu能持续发挥抗肿瘤作用的同时有效降低毒副作用。爱斯万®（S-1）于1999年在日本上市，先后被批准用于治疗胃癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胆道癌7类肿瘤，已有超过72万日本患者接受了爱斯万®（S-1）的治疗。并已于2003年在韩国和2009年在新加坡先后上市。目前已经取得了进口药品注册证正式在中国上市。随着爱斯万®（S-1）在亚太地区的广泛应用，爱斯万®（S-1）相关临床研究也相继开展。

英雄武松 · 发表于 2012-1-21 18:13:52

老马发表于 2012-1-20 19:01
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