JTO病例报道：IIIA期肺腺癌EGFR突变异质性的全程管理

研究背景
近期，来自以色列拉宾医学中心（Rabin Medical Center）的Peled教授等在J Thorac Oncol杂志报道了1例特殊的IIIA期肺腺癌患者，随着疾病进展及其在治疗中出现的多种EGFR突变以及诊疗经过。现编译如下。
病例介绍
女患，白人、49岁，无吸烟史，2013年10月诊断为IIIA期肺腺癌，明确接受了化、放疗治疗。2014年4月，进展为多处脑、肝、骨转移；经纤维支气管镜活检和PCR检测发现EGFR基因19外显子缺失突变；随后，予全脑照射放疗和口服吉非替尼250mg/天治疗，1年里疗效良好。
2015年3月，内脏和骨骼病灶明显出现进展，肝活检、PCR（AmoyDx）检测显示EGFR基因790M突变、而19外显子缺失突变阴性。之后经血浆cfDNA的全外显子测序（Guardant360）证实，EGFR基因突变情况：19外显子（19.5%等位基因突变频率MAF），T790M（6.5%）和存在G724S（2.9%）罕见突变。
取肝脏病灶组织标本进一步测序分析，结果显示EGFR扩增、19外显子和G724S突变，790M突变阴性。2015年6月，予奥希替尼80mg/天治疗，FDG PET-CT示临床见效迅速（图1）。然而，经PCR和新一代混合测序检测证实因肝脏病灶组织缺乏明显的T790M突变，所以奥希替尼治疗对其无效。

图1. PET-CT扫描：奥希替尼治疗后骨转移病灶的变化；肝病灶（红色箭头处，T790M突变阴性）无明显疗效。
在奥希替尼治疗期间，经血浆cfDNA测序结果显示，790M克隆突变消失、而G724S突变占主导（15/09，图2）。基于已报道文献，加阿法替尼20mg/天治疗（奥希替尼80mg/天不变），1月后疗效显著（FDG PET-CT图1），血浆cfDNA测序显示G724S突变33.7%下降至0.3%（15/10，图2）。奥希替尼+阿法替尼混合用药后的皮肤毒性为II级。
由于肝病灶持续进展，再次进行血浆cfDNA测序，结果出现新C797S突变（0.1%）且对奥希替尼耐药，同时其他所有突变如G724S等都增加。之后，予该女患培美曲塞减量（具体剂量文中无描述）治疗，再次进行cfDNA测序显示C797S和G724S突变均有显著下降（图2），但总的cfDNA增加、且无明显临床获益。

图2. 随着治疗方案改变，不同时间的cfDNA测序EGFR基因的变化。
2016年4月，该女患最终死于肺癌进展和肺炎。
通过该病例的报道，凸显了肺癌发生、进展中的异质性，以及对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的混合反应，也强调了EGFR驱动突变肺癌诊疗的复杂性。此外，上述的肿瘤的亚克隆突变和异质性，在予该女患者EGFR TKI综合治疗、疾病进展期间，经组织活检和循环肿瘤DNA（cfDNA）测序分析、监测和证实，证据详实、可信。
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