PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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) z U% r" J v3 G u: }* w0 J& Y% _. x PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
' F9 N6 {5 X7 g3 ?! y8 `1.简介
# j! Q: a6 N1 E3 S3 H英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib0 N$ \" Z, Q( g3 c1 I' n( C
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
5 K+ B+ `: ~' {9 d2 h( H中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺7 g( l4 ?1 W# k' W2 B& P
分子量:410.4
+ p2 p9 l* d# j& [研发药厂:诺华制药,Novartis
" ]$ r3 M% o2 ]# ]临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9: q' D M9 m$ z' v* T
临床药:游离碱=1.1:1
" U- `2 i& z+ n& V: g) oPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。- e0 H) n9 S( v6 E, u( x5 U
3 L7 U, s# Q# |1 a6 g9 A2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
3 q: G g$ p( H/ h 8 C( R! {% \: S& y; ~
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
0 I4 q* @+ `( {/ }* U9 M9 vhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888133 k) F, c+ U$ m- |5 f3 }* p4 j
2. 剂量和给药方法: F9 }+ E9 x5 [1 B: u0 l
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。! `+ U" n5 ~. `; A
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。2 i T# Y' P* M6 e; h' B5 j% j: K3 W
6 s( L9 Z/ X& p" y5 w 3 副作用和处理方法
" G0 c h! \9 q9 DBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。" N% F" g$ T& ^9 C/ O) ?
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
) T4 v5 i6 l; D1 N4 S 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
- D- [( T1 N7 {% ] 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。. T) I3 F; K. W) H0 z
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
3 j3 O# S- ^% T& A7 z8 i(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。8 h Q/ Y* I- e% H
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。: o/ t6 j8 C1 M k1 g8 Q
注:易蒙停的使用+ u, M; ]6 G: \& r* Q; I
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。4 l. Z7 ~3 g. l9 m( i( L$ b
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。0 @9 |$ L( A* d& g: s
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。( R6 c0 [. ]4 h8 E; x. f. R, r
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
$ y4 p0 @1 x4 q" H其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。) ?) m: H% m, E+ f
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
7 A/ ?# ~1 l4 A4 n& g# A4 T(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
. ~. I! d0 F8 ~2 s: U" G(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。- Z$ c$ d+ L/ G+ i
四磨汤口服液& Y9 S: f! d: ]; R9 D
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
1 m6 T; J( M$ w; Q h% K$ c地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。! A2 `/ j; K% v) [! i
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
2 ~; n: V0 R' s(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
# y, x0 F! U% a L) O(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。1 _" t4 W: ~+ v& F; ?3 {: V4 v
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
/ b: j9 N H( Y+ S5 t心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。& E4 I) b- I# F6 u" O
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
1 t, M# `* b6 p+ [3 n: J4 背景:
' X' j4 b# P! F克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
: }; A6 V5 I+ M( R7 [$ f方法:1 b9 F# S. R2 L0 j! ~& L
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。9 T& W5 _$ L8 d5 B
小组结果:; L) u; n! |6 }0 s$ A' j, t
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
+ m# g" ]( m* v+ L5 w8 I( V最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
2 b' i9 ^% @0 q- Z( UB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。5 \5 M& c8 `$ B9 e
结论:
" p- b. \' q: @+ C c9 k联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
6 l+ J9 K. t7 J- O& m(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
% X& k1 \% r' s% C2 Qhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
; t/ }' z( o/ B; C: p一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
[7 N' P- G( j(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
0 z7 W$ c; D2 p: ihttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491& }- E' {3 D4 C
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib* g! R2 Q* K( g
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
# E; Y0 T o) V% `5.病人身体要求9 J/ m& [, B+ W6 f
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。& ?% E9 Z, L7 D5 ?3 V% a R
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
% I$ M# N! E4 Z- a(3)血小板≥100,000/μL。$ C* a! ^$ i7 y8 \( ]% L5 I' ]
(4)血红蛋白≥9克/升。9 d" _" Z0 a8 `; ~: U K9 a
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
) s. J1 t5 X! |: M1 Y9 _; M(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
, V& @' f* ^1 ]6 H5 _ }. b9 a(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
$ V% ~9 e1 V7 [2 c0 V(8)能够正常吞咽药物。
9 f; V9 _1 p, w3 P( J1 s6 _5 {( t7 t6.适应对象 E3 J8 M Y& S
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
2 L( X* S$ s" _4 m- F8 `7 _ h一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。! m+ ]% E2 n1 O
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.+ a' v2 R+ p/ i( K( O# [' |
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
8 v* t8 _, Z0 ?" t/ T2 p* L 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。' h0 E: C, [+ O
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma4 R. U5 t7 d! H4 F
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
2 l$ o2 q% V7 f- H( j, k 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
! Q+ G( _6 i" ^" M该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。& H9 ]+ d/ c2 Z& B: Y
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients: }' p% a U3 F% @/ w$ b) l5 O# }
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
4 x% L$ f1 {5 U(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。3 F6 d. x& e& y: f% I
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
8 ^* R: @4 H2 _1 h2 sEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
' ^; j% ?; f+ i, O' V2 G5 V, F; pTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.9 Y/ `+ c8 g( s! @1 `
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474 M7 f9 M" f3 D) ^0 X& ?6 c
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
7 _$ ?3 D6 `; M' y. w3 Y `6 }! K(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。5 _6 G: u" a. `: P3 s' {- K2 d) x
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。4 l" V; e! K1 D- h9 k4 D# h. X
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! U L6 X7 q* C$ {2 z0 ~: n% Q _6 hBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 ) c8 i2 g1 @( v# Q: W# i
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