2013年第38届欧洲临床肿瘤协会年会（ESMO）的相关报道

[ESMO 2013]一项基于肿瘤特性的随机试验
一项新研究显示在那些存在分子变异的各种肿瘤患者中有40%的人可以通过现有的药物进行靶向治疗。尽管仅有早期的临床数据且研究仍在进行当中，研究者仍认为建立一个完整的肿瘤分子谱来指导治疗是安全、有效的，且可以与临床实践相契合。
研究的初步结果将发布在2013年的欧洲肿瘤大会上，这次会议将于9月27日在阿姆斯特丹召开。研究者称，这是第一个以肿瘤分子谱为基础来评估疗效的随机试验，也是第一个包含了多种类型的肿瘤的试验。
目前已有来自法国的7个肿瘤中心的320例患者入组了SHIVA试验。这项II期随机试验的目的在于比较难治性肿瘤患者中2种治疗策略的效果。分子谱通过肿瘤组织活检建立。如果确定存在某种分子突变且目前存在靶向治疗药物，患者将被随机分组至2种治疗策略中的1种：以分子谱为基础选择的靶向治疗或由观察者选择的标准治疗。
目前有60例实体肿瘤患者进行了随机分组，这60例患者均为肿瘤复发或转移性肿瘤，且均为标准治疗失败或不适合标准治疗的患者。
纳入多种肿瘤类型
“我们的目标是随机分组200例患者，”研究报告的第一作者，也是该项目的I期临床试验的领导者Christophe Le Tourneau博士说，“尽管这320例患者中40%的人有相应的靶向治疗药物，其中一部人在活检时已开始化疗。因此，我们得晚一些再对他们进行随机分组。”
Le Tourneau博士说：“由于我们想观察在不同类型肿瘤中药物的效果，我们排除了那些会使入组人数超过总入组人数20%的肿瘤类型。我们也入组了一些罕见肿瘤患者。“
研究者注意到之前已有研究表明根据个体肿瘤分子谱来选择靶向治疗方案可以提高患者预后。在大会摘要中他们写到：“但由于这些研究没有进行与标准治疗进行比较的随机试验，因此无法得出确定的结论。”
研究细节
SHIVA以肿瘤分子谱为基础来选择患者，目的是在各种难治性肿瘤患者中比较靶向治疗与标准治疗的效果。主要终点为无进展生存时间。次要终点包括总体治疗反应率、总生存、副反应和治疗反应中的变化。
截止至摘要接收时，研究者已获得了53例患者的较为可靠的研究结果。50例（94%）的患者进行了活检，在其中32例（64%）中获得突变状态，34例（68%）中获得了基因拷贝数量改变，45例（90%）中获得了免疫组化谱。
被分入靶向治疗组的患者目前使用的药物包括：伊马替尼（格列卫）依维莫司（Afinitor），索拉菲尼（Nexavar），厄洛替尼（特罗凯），阿比特龙（Zytiga）和他莫西芬。
即将面临的挑战和改变
研究者注意到既往的靶向治疗大多是根据组织学和原发肿瘤部位来进行的。在早期临床试验中，一些颇有治疗前景的靶向药物由于未在足够数量的患者中观察到疗效而被认为无效。Le Tourneau博士指出当ErB2/HER2基因被确定后乳腺癌的治疗发生了翻天覆地的变化。
他解释道：“从之前的这些的临床试验中我们也了解到根据分子变异来进行治疗比那些与分子变异不匹配的治疗的效果更好。但仍缺乏一个不受组织学影响的随机试验来对靶向治疗和传统治疗进行比较。这就是我决定进行SHIVA试验的原因。
目前肿瘤患者仍继续根据原发肿瘤的位置来选择靶向治疗方案。这项试验的结果，特别是无进展生存时间的结果将可能改变这种治疗方式。
但这对医师来说将是一个挑战。Le Tourneau博士说：“目前我们还未获得肿瘤类型不同但分子变异相同的患者的药物治疗效果的数据。我们猜测治疗效果可能不依赖于某种分子变异，更可能依赖多种。然而，我们相信在未来，肿瘤位置和组织学将不再是选择分子靶向治疗的主要标准，肿瘤生物学才是决定因素。”

ESMO2013：瘤内异质性显示有必要对肿瘤组织行多重活检
关于原发性肿瘤异质性已经累积了足够的证据，证明对于原发性乳腺癌仅活检1次很可能是不够的，但同时证据也显示多次活检尚未成为常规实践。

“内部肿瘤异质性是肿瘤遗传学测定结果不一致的原因之一，” Jorge S. Reis-Fiho医生说。“从原发肿瘤中采集多个活检样品并将其汇总分析，可能减少肿瘤内异质性的影响。”但进行多重活检尚未成为标准治疗方式，在欧洲医学肿瘤学会议上他如是说。

纽约纪念Sloan-Kettering癌症中心的外科病理学家Fiho医生说，“我想已经到了严肃地考虑进行多次活检以取代一次活检的时候了。有相当数量的中心已经开始这样做了，我们的放射学家也将常规采用2至3次活检，若只进行1次针对小原发性肿瘤组织的活检，很可能得不到足够的预测转移灶应答情况的信息，”在一次采访中他这样说。该会议上报告的两项研究结果为多次活检有助于更精确描述原发肿瘤特征并确定最佳治疗方案增加了证据。

在第一项研究中，Michal Jarzab医生及其合作者对26例患者的原发肿瘤进行3次组织芯活检，并对雌激素受体、孕激素受体和HER2受体突变进行遗传学检测评估。这些作为样本来源的患者既包括早期也有晚期癌症患者。结果显示，26例肿瘤样本中有7例(27%)患者的3次独立活检结果之间具有显著的异质性。波兰Gliwice 市Maria Sklodowska-Curie肿瘤中心的Michal Jarzab医生作了上述报道。

他说，“假如仅对1份活检标本进行检测，这7例患者的内部肿瘤异质性就可能对基因组学评估产生阴性影响。” “如果其他研究报道了相似的对瘤内异质性的评估结果，”那么从原发性肿瘤组织的不同区域多处取样将很快就会成为评估乳腺癌标志物预测和预后的常见实践。意大利Prato 医院肿瘤科主席Angelo Di Leo医生说。

在第二项研究着眼于评价1、2或3次活检对4种单基因或多基因遗传学检测结果变异性的影响，为此研究者采集了51例乳腺癌患者的活检标本。结果显示，变异数值取决于所检测的基因，但总体上，使用3份活检标本较单次活检可显著减少变异性。德克萨斯大学M.D. Anderson肿瘤中心的Rosanna Lau作了上述报道。

“将单个肿瘤的多次活检结果汇集可减少离群效应，并且通常会减少某些基因结果的变异性。” Lau 医生说。“通过对肿瘤的多个区域采集标本并将其汇集分析。”这些结果显示出“我们可以更全面地了解肿瘤的基因综合表达情况，从而提高分析和预测的准确性。”她在一份书面声明中如果说。

Lau医生的研究还着眼于评估在包含20例患者的亚组活检标本中因技术问题导致的分析变异，并发现分析变异的程度也随基因而改变，并且通常与肿瘤内异质性的幅度相同。Lau医生说，汇总多次活检结果并不能减少分析变异，但某些数据处理方法(如正态化和缩放比)可减少这部分变异。

Reis-Fiho医生、Lau医生和Jarzab医生均声明无相关利益冲突。

第15届ESMO(欧洲临床肿瘤学会)世界胃肠道癌症大会上公布的一项研究结果显示，对于晚期胃癌患者，与仅施行手术治疗相比较，手术后行化疗可以使患者5年内的癌症相关性死亡风险降低34%。
　　在本次会议上，来自韩国的胃疾病外科医师Sung Hoon Noh教授公布了其对CLASSIC III期试验的5年随访研究结果，在该项研究中，患者在接受标准D2胃切除术后加用了联合化疗治疗。本研究所采用的化疗方案为XELOX方案，即卡培他滨和奥沙利铂联合治疗。
　　CLASSIC试验是一项多国多地区(韩国、中国以及台湾)参与的开放标签、随机化III期临床试验。参试患者为II-IIIB期胃癌患者，其均接受根治性D2胃切除术，继而分配至XELOX辅助化疗(8个周期)组或单纯手术治疗组中。主要研究终点为患者3年的无疾病生存率。
　　本项为期5年的前瞻性疗效分析研究的终止日期为2012年11月。到研究截止时，XELOX组中有103例(20%)患者死亡，而单纯手术组中死亡患者有141例(27%)。这表明，相比单纯手术治疗，联合XELOX治疗可以使患者的死亡率下降34%，高于此前3年随访研究的结果——28%。
　　Noh博士表示：“外科手术是胃癌治疗中最重要的治疗手段，过去人们认为，对于胃癌患者，只要手术施行合理，单纯手术治疗可以治愈疾病。然而，在晚期癌症患者手术治疗是否足够这一问题上还存在争议。新的CLASSIC试验数据清楚的表明，与单纯手术治疗相比，手术治疗后加用XELOX化疗方案，可以延长胃癌患者的寿命。”
　　与此前的分析研究相比，本项研究中，患者癌症死亡风险的获益情况明显更大，与临床的相关性也更高。毋庸置疑，XELOX化疗方案是一种有效的辅助治疗方案。
　　本研究研究是在外科医师和医学肿瘤学专家的共同努力下完成的。因此，多学科肿瘤学专家的综合治疗对于患者也是十分重要的。
　　“该项新研究成果十分重要，因为它报告了成熟的生存率数据。” ESMO的发言人、西班牙巴伦西亚大学医学教授Andrés Cervantes对本研究评论道。
　　“胃癌患者胃切除术后化疗疗效方面的许多实验都未能发现显著性的患者生存率获益结果。本研究是一项设计方案良好的研究。”Cervantes最后总结道。“近年来发表的荟萃分析结果表明，胃癌患者外科切除术后行化疗可以改善患者的生存率，尽管如此，大多数的单个研究其结果仍是阴性的，利用在欧洲各个国家内甚至是全世界都能够获得的药品进行试验，若能够获得阳性试验结果，那将必然是十分重要的研究成果。”

Dr. Camidge on a Phase I Study With AZD9291 in NSCLC
D. Ross Camidge, MD, PhD, Director, Thoracic Oncology Clinical Program, University of Colorado Cancer Center, discusses a phase I study looking at AZD9291 in patients with non-small cell lung cancer.

AZD9291 is an irreversible inhibitor of epidermal growth factor receptor (EGFR) activating and resistance mutations and seemed to be well tolerated in the trial. Camidge says he found it interesting that some patients did have a little bit of rash, possibly indicating that researchers are already approaching the ideal dose. AZD9291 demonstrated about a 46% response rate overall and about a 56% response rate in T790M+ patients.

Right now, Camidge says, AZD9291 could be a "game-changer," and anticipates a fast-track approval.

谢谢老马，让大家了解到前沿的信息，很多东西理解起来还是比较困难

谢谢您.慢慢看.

[ESMO2013]新药对ALK阳性NSCLC脑转移有效

新的ALK抑制剂-alectinib用于治疗ALK基因重排的非小细胞肺癌患者，其对Crizotinib耐药的患者仍然有效。它能显著减少脑转移，此前尚未发现其他药物有此疗效。

在2013年欧洲癌症大会上，来自美国加州大学健康科学临床的Sai-Hong Ignatius Ou教授报告了alectinib的最新研究数据。

他强调：对疾病进展的NSCLC患者而言，alectinib减少肿瘤脑转移是首次发现。这些患者通常会接受放疗或者手术，而脑转移常常是致命的。之前我们无计可施，但是现在这些研究发现患者可能有新的生机。

Crizotinib敏感和Crizotinib耐药人群

Crizotinib是全球迄今为止唯一治疗ALK阳性的晚期NSCLC的ALK抑制剂。其在美国被批准用于任意阶段治疗，而在欧洲被批准用于二线治疗。在一项3期试验中发现对ALK基因重排的晚期NSCLC患者，Crizotinib疗效优于标准化疗。详细资讯：Xalkori对ALK+晚期NSCLC疗效显著

但是接受Crizotinib治疗的患者多数在平均8个月内疾病进展，因而需要更有效的ALK抑制剂，Ou教授如是说。他解释到其报告的1期alectinib试验结果是治疗的开端，可将晚期和耐药的NSCLC治疗向前推进。

研究具体内容：

研究中从美国6个地区招募了47例对Crizotinib耐药的患者。所有入组的志愿者均有一项ALK的重排且Crizotinib治疗失败，但是未曾接受其他ALK抑制剂治疗。所有患者均存在无症状的脑转移，包括软脑膜癌，但无激素治疗情况下，临床症状稳定超过2周。

在这项剂量渐增的研究中，患者接受一天两次的alectinib，计量分别是300 mg, 460 mg, 600 mg, 760 mg或者900mg直至疾病进展或无临床受益。主要研究目的是为2期试验摸索剂量。最终决定使用一天两次600mg的剂量。

至今通过肿瘤萎缩、无新的病灶或已有肿瘤无生长来评估的总体反应率相对不错—在所有队列中达到了54.5%，Ou教授说道，alectinib每天两次600mg或更大剂量时，ORR是59.5%。该研究仍在进行，中位持续时间尚未达到。“但是目前已经超过了4个月。”Ou教授声称。

在美国启动的试验中，参与Alectinib治疗的对Crizotinib耐药的ALK-阳性NSCLC患者在被纳入2期试验之前，在Crizotinib治疗失败后必需接受活组织检查；在alectinib治疗后病情再度进展时也必需接受活组织检查。

全球2期试验(Accalia G2L)正在积极招募患者。Ou教授表示罗氏公司正计划3期头对头地比较alectinib和crizotinib试验，次要终点是脑转移复发时间。最早在2014年启动。

减少脑转移

Ou教授指出，这项研究的另一个重要发现是alectinib显著减少脑转移。在NSCLC患者脑转移对照组中真正未达到需求。作为晚期“肿瘤逃逸”现象，患者脑部出现肿瘤进展。一般发生在7-8个月期间，这是由于全身控制良好的患者体内分子亚群中Crizotinib选择压力所致。

在基线时，47例患者中有21例有中枢神经系统转移，对这一规模的研究而言是异乎寻常得高。“我们研究开始时就有诸多脑转移的患者，但是只有4例患者由于疾病进展脱离研究，其余患者均有效”Ou教授报道。在alectinib治疗前和治疗后，使用MRI扫描检查脑转移的患者。3周后在治疗前62.5px的病灶萎缩了47%。

两例肿瘤细胞浸润至脑膜内的软脑膜癌患者治疗反应良好，其中一例患者接受姑息治疗使用，脊髓液转移灶清除提示他达到了疾病完全缓解。这个不吸烟的29岁患者同病魔斗争了7年，由于发生了软脑膜癌，她出现面部麻木和中风样表现，但是接受alectinib治疗6周内，她症状消失，病情好转。

根据Ou教授所说，alectinib不同于其它治疗NSCLC药物，是因为它有很好脑组织渗透性，能穿越血脑屏障，在脑组织内达到更高的浓度。不幸的是，Crizotinib治疗时，肿瘤有很强的选择压力，Crizotinib在体内多器官实现了对肿瘤的很好克制，但这些克制事实上促进脑肿瘤发生。

在下月召开的世界肺癌大会时会公布alectinib治疗ALK阳性NSCLC患者脑转移的临床疗效的更多信息。

专家观点：

尽管1期试验研究的病例数少，这一新的ALK抑制剂的疗效令人感兴趣。

来自意大利BolognaAzienda USL Bellaria-Maggiore医学肿瘤科的Alba A.Brandes教授表示。“靶向药物在治疗脑转移中的角色仍充满挑战”，她说“但是其他药物的信息和肿瘤的类型似乎指向同一方向，这提示特定肿瘤类型生物敏感性—如ALK突变或EGFR突变的NSCLC， HER2阳性的乳腺癌和BRAF突变的黑色素瘤—比转移的部位更为重要。”

“此外，在未来的临床实验中，即便crizotinib治疗失败，由于抗ALK药物的特定活性，脑转移的患者不应被排除在外。“她说。

来自澳大利亚维也纳大学，同时也作为EORTC脑肿瘤组联合主席的Matthias Preusser教授对此研究表示欢迎。他解释道：半数NSCLC患者会发生脑转移，局部治疗如放疗、立体定向放射外科和神经外科切除是治疗晚期病例的经典方案。他说：“系统治疗的数据有限，由于血脑屏障的存在，许多药物不能在脑组织内达到足够的药效浓度。”

“应该祝贺作者们招募脑转移的NSCLC患者参与早期试验，在之前的多数临床实验中，这类患者不幸地拒之门外。“Dr. Preusser补充道。

[ESMO2013]新免疫治疗将改变NSCLC治疗规则
http://news.medlive.cn/all/info-progress/show-53048_53.html
新一代免疫疗法药物MPDL3280A（Genentech研发）在一项由既往接受过多次化疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者参与的小规模Ⅰ期临床试验中成效显著。

来自Gustave Roussy研究所的Jean-Charles Soria博士在2013年欧洲癌症大会上公布：53名受试者中除一人出现副作用外，其余均疗效显著且持久。MPDL3280在吸烟患者中的疗效要优于非吸烟患者，这是首个吸烟者更占优势的治疗手段。Soria教授认为这一新型治疗方案可能为NSCLC的治疗揭开新的篇章。
Jean-Charles Soria 教授

来自罗马San Camillo and Forlanini医院肿瘤内科兼肿瘤中心主任的CoraSternberg教授作为本次新闻发布会的主持人对此极为赞同。来自阿姆斯特丹癌症研究所的Paul Bass博士在会议讨论中发言称相关研究结果显示MPDL3280有效率较高，药物毒性在安全范围内而且几乎没有严重的副作用。”
阻断程序性死亡通路
MPDL3280A是一种作用于程序性死亡（PD）通路的单克隆抗体，其作用靶点是PD蛋白的配体。程序性死亡通路可阻断免疫系统对癌细胞的应答，该药物的抗PDL1作用可拮抗这种效应，从而增强癌症患者的免疫功能。
另一种尚在研究中的药物nivolumab（百时美施贵宝）作用机制与之类似，它除了在NSCLC的治疗中成效显著外，对于黑色素瘤也有意想不到的疗效。然而该药物的作用机制与MPDL3280A略有不同，它通过抗PD-1抗体作用以阻断PD-1与PDL1及PDL2的结合。

Soria教授的报告中特别提到在MPDL3280A的小规模Ⅰ期临床试验中没有出现其他PDL1/PDL2拮抗剂所致的3-5级放射性肺炎。MPDL3280A所引起的不良事件包括无需治疗的1、2级放射性肺炎，还有一例大细胞神经内分泌性NSCLC的患者出现了3、4级免疫相关的不良事件。
【专家看法】：
来自西班牙Virgen del Rocío inSeville大学医院的Luis Paz-Ares博士表示：“从理论上来说MPDL3280A的毒性更小，但现在几乎没有关于这两种作用机制不同的药物之间的对比性研究，我们目前也无法肯定两者的耐受性是否有明显差异。”
Paz-Ares教授称这两种NSCLC治疗药物的相关研究“还处于起步阶段但成果惊人，”目前看来免疫疗法是今后肺癌治疗的主要方向，这是肺癌治疗研究中的重要转折点，如果是五年前被提及免疫疗法，他肯定对此没有任何把握。




Soria教授也说他曾经对免疫疗法持怀疑态度，但现在已经意识到免疫疗法在肺癌治疗中的重要地位。
荷兰莱顿大学医学中心的Cornelius vande Velde博士说此前在肺癌免疫治疗的研究上已花费数亿欧元，但收效甚微。然而这些还处于起步阶段的研究发现“对NSCLC患者尤为重要，”要知道此前的治疗方法对病情几乎没有改善。
效果明显，作用持久
在一项由175名肾细胞癌、黑色素瘤、胃癌、肉瘤及淋巴瘤患者参与的Ⅰ期临床试验中，MPDL3280A分三种不同剂量（10,15,20 mg/kg）经静脉注射，每三周给药一次。
Paz-Ares教授说与接受化疗的NSCLC患者还不到10％的有效率相比，这样的有效率相当高了。
在非吸烟者中疗效更好？
Soria教授及其团队分析了MPDL3280A在吸烟患者及非吸烟患者中的疗效，发现在吸烟者中的有效率（26％，n=43）高于非吸烟者（10％，n=10）。他解释说同非吸烟患者相比，吸烟患者的病情更为复杂，在基因和分子水平上的变异度更大。Soria教授认为吸烟患者的基因突变率较更高，这可能造成免疫活性增强，因此吸烟患者的免疫系统更易被激活从而攻击癌细胞。
Paz-Ares评价说这跟非吸烟患者化疗及分子靶向治疗的效果更好的结论正好相反。“这对于吸烟的肺癌患者来说是个好消息，”他补充道。
Soria教授及其团队还利用免疫组化技术（IHC）分析了肿瘤细胞中PDL1的表达，约有半数（n=26）的肿瘤患者存在PDL1的表达（IHC1,2,3），该组的总有效率为31％（n=8）。在为数不多的高度表达PDL1（IHC3）的患者（n=6）中有效率高达83％（n=5）。这可能有助于评价哪些患者最有可能从MDPL3280A的治疗中获益。
关于MDPL3280A和nivolumab进一步的临床试验还在进行当中。

【ASCO2013】Nivolumab带来了肺癌生存获益
http://news.medlive.cn/all/info-progress/show-50035_53.html
今年美国临床肿瘤学会（ASCO®）年会上最热门的话题之——使用抗程序性死亡1（PD-1）和抗PD-L1抗体免疫治疗的疗效。会议期间，H. Jack West博士邀请到了Julie R. Brahmer博士，向她提问了这项重要的非小细胞肺癌患者应用nivolumab研究的长期随访数据。
Nivolumab带来了生存获益

       Dr. West：您去年进行的初步工作，可以说是是肺癌领域及整个会议的真正亮点之一。你能对nivolumab和你的研究以及去年发生了哪些变化进行一下概述吗？
       Dr. Brahmer：Nivolumab是一种抗PD-1抗体，该抗体可阻断PD-1与PD-L1以及PD-L2相结合。今天我们公布的这项抗体研究（下载poster），是去年公布的1期研究的延伸。我们已经更新了应答率，并包含了这些患者的生存数据。
       共有129例肺癌患者参加了这项试验，进行了3种不同剂量水平的检测：1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg。今年，我们发现，鳞状和非鳞状细胞癌的应答率都非常相似。至少3-mg/kg剂量水平组鳞癌和非鳞癌患者的应答率为20％-25％。去年，鳞癌患者的应答率较高，所以这是包括了2012年欧洲肿瘤内科学会上公布的数据的最新资料。
       我们也公布了生存数据。我们看到，中位总生存期在9个月范围内，如果你观察下不同剂量水平，3-mg/kg剂量水平组似乎表现良好，然而，3-mg/kg剂量组患者数量较少。与1-mg/kg剂量水平组相比，3-mg/kg及10-mg/kg剂量水平组的应答率整体生存率较高。我们也看到2年总生存率在14％左右。这是非常令人兴奋和吸引人的，尤其是这一患者人群中大多数患者既往曾采用至少3或4种疗法治疗。
Nivolumab使化疗变得不重要了？
       Dr. West：有关nivolumab的其他研究有没有给我们关于哪些患者从治疗中受益较多或较少的任何见解？
       Dr. Brahmer：所有与肿瘤PD-L1表达相关的研究给了我们一个提示：即哪些患者可能更容易产生应答，但目前还不清楚我们是否能够挑选出所有可能对这种抗体应答较好的患者。随着时间的推移，我们学习了很多关于PD-L1怎样在肿瘤表达以及微环境下如何与肿瘤的相互作用，而所有这些因素都可能会是重要的。
      Dr. West：最后，你怎么看待正在使用的这种疗法的前景？它将作为一线还是二线治疗使用？单独还是与其他疗法联合应用？
      Dr. Brahmer：第一步是与标准疗法比较，两个Ⅲ期临床试验正在进行，对化疗及nivolumab进行二线治疗比较。这是我们的第一步。对特定患者人群来说，nivolumab能够完全替代化疗。所以我们正在一线治疗中进行观察研究，但这是非常早期的临床研究阶段。后续的研究，我希望能将nivolumab用于局晚期疾病的治疗，甚至是用于辅助治疗来调节人体的免疫系统，并试图阻止这些类型的癌症复发。

很震撼的信息!好好用靶向药熬着，等候打击PD-L1的那一天到来!