肺腺、EFGR突变治疗记录

父亲71周岁，3月坐骨痛，经检查，确认肺腺癌骨转移，左上肺肿瘤1.8厘米左右，骶骨转移瘤1.5厘米左右。
父亲年轻时是轻度吸烟者，目前已经戒烟超过20年，按戒烟理论可以视同非吸烟者了。
基因检测EGFR19号基因缺失突变，4月末在北京医科院肿瘤医院行骶骨定向放疗10次，同时开始服用易瑞沙。
易瑞沙服用一月后复查，肺肿瘤小幅缩小，同时体感疼痛逐渐好转。
服用易瑞沙2月时，肝功转氨酶出现大幅飙升，超过上限10倍，紧急停药5天输液保肝，后口服保肝药天晴甘美和双环醇1月，继续服用易瑞沙。
易瑞沙3月后第二次复查，肺肿瘤大幅缩小，CT扫描只能看到肺部不规则片影，骨转移处疼痛完全消失。肝功能除胆红素有点偏高外，转氨酶恢复正常。
改为每日服用水飞蓟素胶囊，从此肝功正常。
目前父亲状态同常人无异，每天买菜购物锻炼。8月初出国旅游一次，途中感冒开始发烧，极为担心，结果在未服药的情况下几天后感冒痊愈，说明身体免疫机能尚好。

9月2日，服用易瑞沙5月复查，肺部不规则片影没有变化，继续服用易瑞沙。

晚期非小细胞肺癌治疗进展
2014-10-22 14:20 来源：丁香园作者：jennifer_jjy字体大小-|+
过去十年中，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已取得了很多进展，包括：进一步了解了肺癌的分子生物学机制、明确了新的致癌基因、研发出不少致癌基因靶向新药。使用表皮生长因子（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶络氨酸激酶抑制剂进行针对致癌基因的靶向治疗，已成为 EGFR 激活突变或间变性淋巴瘤激酶重排患者的首选治疗。
这些新的治疗方法使得这些患者的中位生存期提高至 35 个月。令人鼓舞的是，目前仍有很多靶向药物和新的治疗方案正在研发过程中。此外，目前的化疗可根据原发肿瘤的免疫组化特点及诱导化疗的反应进行调整，这也使得 NSCLC 中位生存期上升到 13 个月。
斯洛文尼亚 Golink 医学院肿瘤科 Tanja Cufer 和 Lea Knez 最近发表了一篇综述，详细介绍了上述重大进展，包括致癌基因靶向治疗和非致癌基因靶向治疗，以及将来的可能治疗策略，如免疫治疗等。文章近期发表在 Expert Rev. Anticancer Ther. 上，现全文翻译如下：
如今肺癌不仅是肿瘤相关死亡率中排名第一的疾病，也是全球最常见的肿瘤。每年大约有超过 180 万例新增肺癌病例（所有肿瘤中占 13%）和 160 万例肺癌相关死亡病例（所有肿瘤中占 19.4%）。发达国家的肺癌发病率不断下降，但在其他地区，肺癌的发病率仍不断上升，因此肺癌控制是一个全球性的健康问题。
NSCLC 大约占了所有肺癌病例的 85%，预计将来这一比例可能会进一步提高。由于 NSCLC 的侵袭性生物学特性且缺乏有效筛查方案，因此 NSCLC 患者往往在诊断时已经是晚期。
几十年来，以铂为基础的化疗是 NSCLC 唯一的全身治疗方案，这使得 NSCLC 中位生存时间只有 8-10 个月。过去几年中，研究发现可以根据肿瘤组织学特点和前四个周期化疗反应来调整化疗方案，这使得化疗后患者的转归有所改善。
更重要的是，对肿瘤分子生物学机制的进一步理解及在此基础上采用新的 NSCLC 生物疗法，这些均使得 NSCLC 的治疗朝前迈进了一大步。目前，已了解了至少 10 个 NSCLC 相关分子生物标志物，超过 50% 的 NSCLC 病例都和某个已知分子生物标志物相关。
最近的研究在非鳞癌 NSCLC 中取得了重大进展。而通过进一步对 NSCLC 进行基因分类，生物靶向药物目前也已开始运用在鳞癌治疗中。本篇综述会具体介绍晚期 NSCLC 全身抗肿瘤治疗的最新进展，同时详细阐述目前的最新治疗方案。
致癌基因靶向疗法
过去十年中，大量研究进一步明确了肺癌的生物学机制。这些研究成果被成功引入到肺癌治疗的研究中，最重要的是，这些研究成果在临床实践中也发挥了积极作用。目前认为，分子水平的改变导致半数以上 NSCLC 的发生、维持和发展；这一观点也进一步推动了新的致癌基因靶向药物和治疗方案的出现。
目前已有大量新的生物靶向治疗方案正在临床试验过程中，而更多的生物靶向药物正在研发中。一些致癌基因靶向疗法及生物标志物检测方法已运用到临床实践中。
精心设计和良好完成的前瞻性临床试验已反复证明和确认，那些有着 ERFG 基因激活突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的肿瘤患者可以各自从 EGFR 和 ALK 络氨酸激酶抑制剂（TKI）中获益。这会在下文中进一步详细说明。
1）EGFR 靶向治疗
第一代 EGFR TKIs，吉非替尼和厄洛替尼，一开始使用时并未对 NSCLC 患者进行筛选，因此和化疗相比，其疗效一般。后期研究发现，EGFR 基因的络氨酸激酶区域中体细胞突变是 NSCLC 致癌驱动因子，这一结果推动了进一步的临床研究。
对前瞻性随机研究（EGFR TKIs 在未进行分子水平选择的 NSCLC 患者中使用的研究）数据进行回顾性分析显示，EGFR 激活突变是 EGFR TKIs 治疗有效与否的强有力的预测标志物。EGFR 的激活突变在非吸烟者、女性、亚裔和腺癌患者中最常见，但并不仅限于上述人群。
外显子 19 的框内缺失和外显子 21 的点突变（L858R）是最常见的 EGFR 激活突变，这些突变会使肿瘤细胞对 EGFR TKIs 反应敏感性增高。10% 的 EGFR 突变病例会存在罕见突变，如新生 T790 突变和外显子 20 插入，尚不清楚这些突变对 EGFR TKIs 的反应敏感性和耐药性情况的影响。
过去几年中，7 个大规模前瞻性随机临床研究均证实 EGFR TKIs 作为一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的药物，其疗效优于化疗。这一结论首先是由 IPASS 这个具有里程碑意义的研究所证实的。
IPASS 的研究对象为亚洲腺癌患者，该研究发现化疗和吉非替尼均能显著改善患者有效率（RR）和无进展生存期（PFS）；但对 EGFR 突变患者，吉非替尼疗效优于化疗。值得注意的是，IPASS 研究显示，和化疗相比，野生型 EGFR 患者使用吉非替尼 RR 显著下降，PFS 也明显缩短，这说明野生型 EGFR 对 EGFR TKIs 疗效较差。
这 7 个研究均一致发现，对于 EGFR 激活突变的晚期 NSCLC 患者，相较化疗，使用 EGFR TKI 治疗 RR 更高（从 56% 到 83%）中位 PFS 更长（从 9.2 到 13.1 个月）。和化疗组相比，EGFR TKIs 治疗组细胞毒性更低，患者生活质量更好。
虽然部分试验中 EGFR TKI 组和化疗组在总生存率（OS）上无显著统计学差异，但这些研究中 EGFR TKI 组的晚期肺癌患者仍表现出令人印象深刻的长中位 OS，从 19.3 个月到最高的 35.5 个月不等。这是因为数个研究的 OS 受到了高交叉率的混淆：不少研究中，若化疗无效，94.6% 的患者会转而接受 EGFR TKI 治疗。
最近一个研究首次指出，相较化疗，使用 EGFR TKI 一线治疗 NSCLC 患者可使 OS 显著提升：对 LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 研究的汇总分析显示（共纳入 631 名患者，均有相同的 EGFR 突变［Del 19 和 L858R］），相较化疗，使用阿法替尼治疗可使 OS 显著提高（虽然和化疗组之间存在有 70% 的交叉率）。
基于这些数据，对于 EGFR 激活突变的晚期 NSCLC 患者，EGFR 靶向治疗是目前首选的标准全身治疗方案。
并没有研究比较过 EGFR TKIs 作为一线治疗方案和二线治疗方案之间的差别。TORCH 研究比较了厄洛替尼一线治疗 + 化疗二线治疗和化疗一线治疗 + 厄洛替尼二线治疗的疗效，研究对象无特定分子生物学要求。
研究发现，使用化疗作为一线治疗的患者中，28.5% 的患者因健康状况恶化或死亡而未能接受二线厄洛替尼治疗。因此，为了确保所有 EGFR 突变患者可以从 EGFR TKI 中获益，靶向治疗应确保放在一线治疗位置上。
EGFR TKI 与细胞毒药物的药物毒性及作用机制并不相同，这可使 EGFR TKIs 能理想的整合入化疗方案中。但是针对晚期 NSCLC 患者（无特定分子生物学要求）的 4 个前瞻性随机研究显示，和单用化疗药物相比，化疗联用厄洛替尼或吉非替尼时，PFS 和 OS 均无改善，这一结果令人大失所望。
在临床前期模型和早期非比较性研究中发现，EGFR TKIs 的协同效应只是在化疗和 EGFR TKIs 分别应用时才会出现。因此，EGFR TKIs 和化疗联用可能是通过使细胞周期停滞、细胞分化停留在 G1 期，机体对细胞毒药物的敏感性下降，从而达到协同作用的。这一推测和近期的一个前瞻性、随机 III 期 FASTACT-2 研究结论是一致的。
该研究指出，对于 EGFR 突变患者，与单用化疗相比，EGFR TKI 和化疗交替使用（而不是同时应用）可显著延长 PFS 和 OS。虽然化疗组中 85% 的患者也会因病情需要而最终强制交叉使用厄洛替尼，但研究仍发现 EGFR TKI 和化疗交替使用可显著延长 OS。
但鉴于化疗不再是 EGFR 突变患者的最佳选择，因此该研究选择将化疗作为对照组也受到了指责，基于此该研究也调整了研究方案。FASTACT-3 临床研究将在晚期 NSCLC 患者中比较单用 EGFR TKI 和 EGFR TKI+ 化疗交替使用的疗效，这一研究结果将是令人期待的。
2）ALK 靶向治疗
NSCLC 致癌基因靶向治疗中另一个重要进展是明确了 ALK 基因的重排，这一发现促使了一系列新药的产生（ALK TKI 类药物）。大约 4% 的 NSCLC 患者存在 ALK 基因重排，他们主要是腺癌、年轻患者、从不吸烟或轻度吸烟者、EGFR 野生型和男性患者。口服 MET 和 ALK 抑制剂克卓替尼和色瑞替尼可改善 ALK 重排患者 RR。
一项针对 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的 I 期扩展临床试验显示，所有患者的 RR 为 60.8%，中位 PFS 是 9.7 个月；而使用克罗替尼作为一线治疗的 24 位患者，其中位 PFS 是令人鼓舞的 18.3 个月。这一结果在 PROFILE 1005 II 期临床研究中得到了证实。
新一代 ALK 抑制剂色瑞替尼有很强的抗肿瘤疗效。在 I 期扩展临床研究中（ASCEND-1），所有 ALK 阳性患者中，色瑞替尼的有效率高达 60%，中位 PFS 为 7 个月；使用 ALK 预处理患者，其 RR 和中位 PFS 也得到了显著改善。
PROFILE 1007 和 PROFILE 1014 这两个 III 期临床研究，在 ALK 阳性 NSCLC 患者中使用克卓替尼和化疗治疗，比较其作为二线和一线治疗方案的疗效。这两个研究均提示，相比化疗，ALK 阳性患者使用克卓替尼治疗优势明显。
使用克卓替尼后，PFS 和 RR 均显著改善（PROFILE 1007 研究中，克卓替尼组中位 PFS 为 7.7 个月，有效率为 65%，化疗组中位 PFS 为 3.0 个月，有效率为 20%；PROFILE 1025 研究中，克卓替尼组中位 PFS 为 10.9 个月，有效率为 74%，化疗组中位 PFS 为 7.0 个月，有效率为 45%），克卓替尼毒性也在可接受范围内。
这两个研究中 87% 的患者在化疗失败后接受了克卓替尼治疗，存在高交叉率，因此克卓替尼组和化疗组的 OS 无显著统计学差异。但是，不容忽视的是，克卓替尼组 OS 非常高，估计有很大比例超过 20 个月。
最近，欧洲药物管理局（EMA）批准克卓替尼可运用在使用化疗一线治疗的 ALK 阳性患者中。美国则将克卓替尼和色瑞替尼作为新诊断 ALK 阳性患者的一线用药。基于 PROFILE 1014 临床研究的阳性结果，相信克卓替尼作为 ALK 阳性患者一线药物的使用将在全球推广。
克卓替尼还是活性氧 1 受体酪氨酸激酶受体抑制剂。最近有研究指出，和 RET 融合一样，活性氧 1 受体酪氨酸激酶受体是一个独立的致癌驱动因子，存在于大约 1%-2% 的 NSCLC 患者中，这提示克卓替尼也可用于这一人群。
此外，作为 ALK 和 MET 的双抑制剂，克卓替尼对于 c-MET 扩增介导的 NSCLC 似乎具有抗肿瘤活性，但这有待进一步研究以确定。
3）EGFR 和 / 或 ALK 靶向治疗耐药后的治疗
尽管 NSCLCL 患者一开始对 EGFR TKIs 和 / 或克卓替尼治疗常反应良好，但随着疾病进展，他们会不可避免的对 EGFR TKI 和 / 或克卓替尼产生耐药，大多在 1-2 年间。这种对 EGFR 和 ALK TKI 的耐药，称之为获得性耐药，主要是由两种机制所导致。
第一种机制主要是由于靶向目标遗传特性的改变所造成，如：EGFR T790M 或 ALK L1196M 出现突变，这会阻止药物结合到酪氨酸激酶结构域上。耐药产生的另一个机制是由于异常促癌基因导致其他信号传导通路的激活，如：MET 扩增、PIK3CA 突变和 HER2 扩增等，这些突变均绕过了 EGFR 或 ALK。
促癌基因靶向治疗的获得性耐药的发生机制尚未得以完全阐明，如：使用 EGFR TKIs 治疗后，部分 NSCLC 会转变为小细胞肺癌。有越来越多的证据说明，所有这些耐药的发生可能是由于肿瘤基因异质性和不稳定性所造成的，这往往出现在预先存在的亚克隆性生长或肿瘤生长过程中。
为了克服 EGFR TKIs 耐药，目前已有数个新药和药物联合应用方案正在研发过程中。但是第二代不可逆泛 Erb 家族 TKIs：阿法替尼、neratinib 和 dacomitinib 对那些第一代 EGFR TKIs 耐药的患者疗效有限。
在随机性 IIb/III 期 LUX-Lung 临床研究中（受试者不一定要有 EGFR 突变），相较安慰剂组，使用阿法替尼后，患者的 RR 和 PFS 会出现小规模、但有统计学意义的改善。
另一方面，那些能更好匹配 T7900M 突变 EGFR ATP 结合口袋的新一代 EGFR TKIs，如 AZD9291、CO-1686 和 HM61712，对于一线使用 TKI 治疗的晚期 NSCLC 患者，即使不存在 T790 突变或有其他突变，治疗后疗效也很好且耐受性极佳。更多的结果有待于目前正在进行临床研究的新一代复合制剂。
克服 EGFR TKI 耐药的另一个方法是通过双重抑制 EGFR 通路，如：EGFR TKI 联合抗 EGFR 抗体、MET 单克隆抗体或血管内皮生长因子（VEGF）抗体进行治疗。阿法替尼和西妥昔单抗的联合应用在 II 期临床试验中获得了瞩目的成果，其有效率达到 40%，这一结果需要在两个大规模前瞻随机 III 期临床研究中进一步进行验证。
对于化疗作为一线治疗的晚期 NSCLC 患者（存在 MET 阳性蛋白表达），厄洛替尼和 MET 单抗 onartuzumab 的联合应用结果令人失望。但在 EGFR 突变患者中联合使用厄洛替尼和 VEGF 抗体贝伐单抗可显著改善中位 PFS。
单纯使用 EGFR TKI 治疗 EGFR 阳性患者已取得了令人瞩目的成果，上述这些成功的研究结果使我们对双重靶向抑制治疗耐药充满信心。
然而，大多数上面提到的新药和方法尚未在常规临床实践中推广。尽管关于 NSCLC 促癌基因靶向疗法的研究不断进展，但是目前化疗仍是“标准”治疗方法。
大量研究显示 NSCLC 患者使用 EGFR 和 ALK 抑制剂可获益诸多（除了耐药以外），但有研究显示停用 EGFR TKIs 可能会使 1/4 患者出现一个快速、威胁生命的反应。因此，当 EGFR 出现耐药时，不应停药，而应和化疗一起联合继续使用。
这一新的治疗方法正在两个 III 期临床研究（IMPRESS 和最近报道的 LUX-Lung 5 临床研究）中进行评估。LUX-Lung 5 临床研究发现，对之前使用厄洛替尼和吉非替尼超过 12 个月且获益的患者，使用化疗联合 EGFR 家族拮抗剂阿法替尼可显著改善 RR 和中位 PFS。
IMPRESS 研究是针对 EGFR 阳性患者，交替使用 EGFR TKI 和化疗，目前研究正在进行中。
进一步了解致癌基因靶向治疗耐药异质性机制的关键在于出现耐药时再次进行活检。虽然目前并未将再次活检纳入标准流程中，但再次活检有助于我们更好的理解 NSCLC 基因变化情况，更好的进行个体化治疗，如：NSCLC 转变为小细胞肺癌（SCLC）或进行生物标志物靶向新药临床研究时。
最后，当行致癌基因靶向治疗时，仍应关注疾病进展情况。对于单发脑转移瘤患者或寡转移性患者，持续靶向治疗联合局部手术或放疗是可取的选择。一个观察性研究发现，对于这类患者（包括 EGFR 和 ALK 阳性患者），持续靶向治疗联合局部手术或放疗可延长疾病控制时间约 6 个月。
其他全身疗法
尽管根据肿瘤生物学特征，肿瘤的个体化全身治疗取得了极大的发展，但这些方法目前只对 EGFR 或 ALK 阳性患者有帮助，即接近半数的亚裔 NSCLC 患者和接近 1/4 的白人 NSCLC 患者。因此对很多患者来说，化疗仍然是唯一的治疗选择。
含铂的联合化疗仍是目前首选的化疗方案，但新的研究显示应根据肿瘤组织学特点和前四个周期化疗反应来调整化疗方案。
此外，大量的靶向药物，如贝伐单抗、西妥昔单抗、nintedanib 和新的单克隆抗体，当和化疗联合应用时，对那些非 EGFR 或 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者均有一定疗效。但是为了进一步改善转归，有必要来明确那些有助于药物治疗的相关分子标志物。
1）化疗
早在上世纪 80 年代末期，研究已明确相较单纯支持治疗，化疗可使患者明显获益。在 2008 年，对新型铂类化疗方案（联合吉西他滨或长春瑞滨或紫杉醇）的 meta 分析也再次证实了这一点，新型铂类化疗方案可减低 23% 的死亡风险，1 年生存率增加 9%，中位生存期绝对值增加 1.5 个月。
不论患者年龄、肿瘤组织学类型、患者亚组和健康状态，化疗均能使他们获益。各种铂类化疗方案之间在疗效上未见显著差异，各方案的有效率在 20% 到 30% 不等，中位 OS 从 8 个月到 10 个月。此外从随机研究中得到的汇总数据显示，将含铂的两药化疗方案增加至三药不能延长 OS。
鉴于这些研究结果，含铂两药化疗方案仍是晚期 NSCLC 患者的标准治疗方案。
有学者对两种铂类（卡铂和顺铂）的疗效比较进行了 meta 分析。一般情况下，使用顺铂治疗可显著提高有效率，但不能改善 OS；对那些非鳞癌的 NSCLC 患者及使用第三代抑制细胞生长的、顺铂为基础化疗方案的患者，则可显著改善 OS。然而，化疗毒性、给药情况和治疗便捷方面等仍有待进一步研究以明确。
2）个体化化疗
由于不同个体对化疗的有效率和生存率上存在显著差异，如何能准确预测化疗反应是有极大价值的。过去 5 年中，研究发现培美曲塞对不同组织学 NSCLC 有一定预测价值。2008 年进行的一项随机临床研究，比较了培美曲塞联合顺铂与吉西他滨联合顺铂的疗效。研究发现培美曲塞组能显著改善非鳞癌患者 OS，吉西他滨组则显著改善鳞癌患者 OS。
胸腺苷酸合成酶表达情况可用来评估培美曲塞对不同组织学类型 NSCLC 疗效上的差异。根据这些结果，培美曲塞联合铂类治疗方案成为了非鳞癌 NSCLC 患者首先方案，而铂类为基础的两药方案（吉西他滨或紫杉醇）仍然是鳞癌 NSCLC 的标准治疗方案。
过去十年间，又提出了一些能预测化疗反应的新标志物，如切除修复交叉互补蛋白 1（ERCC1）和核糖核苷酸还原酶 M1 亚单位（RRM1）。ERCC1 在回顾性研究中得到了令人鼓舞的结果，研究指出若 ERCC1 表达下降则提示该名患者对铂类药物反应较好。
但最近发表的一篇观察性研究却得出了不同的结论，这说明 ERCC1 的检测方法的标准化和有效性有待统一。在继续进行大规模前瞻性研究评估那些具有预测价值的标志物之前，必须首先解决技术问题。
肺癌是一个老年性的疾病，患者往往有合并症及合并用药，因此需要根据患者个体特点来调整化疗方案。到目前为止，根据不同研究和 meta 分析的结果，第三代单药治疗仍被认为是老年 NSCLC 患者治疗的首选。
然而 2012 年进行的一个大规模前瞻性研究表明，使用卡铂联合紫杉醇化疗相较单药长春瑞滨或者吉西他滨治疗可使患者 OS 延长 4.1 个月，该研究受试者中位年龄为 77 岁。但正如预期的那样，OS 的改善伴随着细胞毒性的增加。因此，对于那些健康状况良好、没有严重合并症的高龄患者可以考虑应用两药化疗方案。
老年人铂类两药化疗的最佳剂量和给药方案需要在前瞻性临床研究中进一步明确。需建立一个综合评估系统来筛选出那些适合两药化疗方案的老年患者。
3）维持化疗
近年来对维持化疗进行了彻底的研究，维持化疗也是 NSCLC 患者个体化化疗的一个选择。过去，NSCLC 患者标准治疗方案是进行四到六个周期的铂类两药化疗方案，然后停药。
维持化疗是指在上述铂类两药化疗方案后（四到六个周期）继续维持治疗，直到疾病进展或患者不能耐受细胞毒性为止。维持化疗主要有两种方法：改用另一种与之前化疗方案不同且不耐药的单药治疗（转换维持化疗）或者维持原有化疗方案中的一种继续使用（持续维持化疗）。
大多数前瞻性临床研究都显示，维持化疗可显著延长 PFS，但不能改善 OS。但有两个研究中出现了 OS 的改善。JMEN 研究中使用了转换维持化疗，NSCLC 患者在应用四个铂类为基础的化疗方案后（不含培美曲塞），随机分配接受培美曲塞或安慰剂组。培美曲塞组患者的 PFS 和 OS 均显著改善。
非鳞癌 NSCLC 患者，使用培美曲塞后出现了显著的组织学改善及中位生存期的明显延长。PARAMOUNT 研究中使用了持续维持化疗，受试者均为非鳞癌 NSCLC 患者，含培美曲塞化疗结束后继续使用培美曲塞显著改善了 PFS 和 OS。
同时有研究比较了化疗结束后立刻开始维持化疗还是延迟维持化疗的疗效（多西他赛），研究结果提示对晚期 NSCLC 患者应该在一线治疗结束后立刻开始二线治疗，这样才更可能使这些患者获益，这是一个具有里程碑意义的研究。
事实上，在这个研究中，延迟组 37% 的患者因疾病进展和健康状况恶化而未能接受多西他赛治疗。基于这些研究结果，对那些晚期身体状况许可的 NSCLC 患者，在接受铂类两药化疗后，建议继续使用单药物维持化疗。
4）抗血管生成治疗
目前已有数种针对晚期 NSCLC 的种抗血管生成药物，它们包括单克隆抗体抗 VEGF 或 VEGF 受体和多靶点抗血管生成 TKIs。
贝伐单抗，是一种人源化 VEGF 特异性单克隆抗体。两个大规模 III 期临床研究已对其疗效进行了评估。但鉴于之前应用中发现使用贝伐单抗往往会导致鳞癌患者大出血风险增加，故目前贝伐单抗只应用于非鳞癌 NSCLC 患者。
东部肿瘤协作组 4599 研究发现，贝伐单抗联合紫杉醇 + 卡铂可以改善中位 PFS 和 OS 各 2 个月；而验证性 AVAIL 研究发现，贝伐单抗联合顺铂 + 吉西他滨可以延长患者 PFS，但不能改善 OS。
基于这些研究结果，贝伐单抗已被批准用于治疗非鳞癌 NSCLC，治疗方案为紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐单抗。目前一个 III 期临床研究（AVAIL 研究）正在评估应用贝伐单抗是否可提高晚期非鳞癌 NSCLC 生存率。
多个临床研究评估了其他几个抗血管生成药物，包括：索拉非尼、凡德他尼和莫特塞尼，但得到的结果均令人失望，和单用化疗或安慰剂相比，这些药物不能改善晚期 NSCLC 患者（未经分子生物学选择）生存率。
但是最近发表的 LUME-Lung 1 和 REVEL 临床研究均提示，当抗血管生物药物和多西他赛联用进行二线治疗时，可轻微提高生存率。LUME-Lung 1 研究中发现，对于使用化疗作为一线治疗的晚期 NSCLC 患者，相比单用多西他赛，口服 VEGFR-、PDGFR- 和 FGFR- 抑制剂 nintedanib 联用多西他赛可延长 PFS，但不能改善 OS。
但是，另一个预先划分亚群的研究显示，nintedanib 可延长腺癌患者 OS，这一研究结果使 nintedanib 获准在腺癌患者中作为二线治疗应用。
此外，最近发表的 REVEL 研究发现，在晚期 NSCLC 患者中，单克隆 VEGFR-2 抗体 ramucirumab 联用多西他赛作为二线治疗应用时，可以改善生存率。该研究发现，ramucirumab 和多西他赛联用对鳞癌和非鳞癌 NSCLC 患者获益类似，这使得 ramucirumab 成为第一个能运用在鳞癌 NSCLC 患者中的抗血管生成药物。
为了进一步增强抗血管生成药物疗效，找到相关的分子标志物（能明确哪些患者最能从这些药物中获益）是势在必行的。
随着研究发现培美曲塞在治疗非鳞癌细胞 NSCLC 中的积极作用，越来越多的学者将关注的重点放在诱导化疗和维持治疗中，培美曲塞联合贝伐单抗的疗效以及单用贝伐单抗和联用培美曲塞疗效上的区别。
Avaperl、PointBreak 和 Pronounce 三个研究评估了贝伐单抗和培美曲塞联用在持续维持治疗中的疗效（各个临床试验中贝伐单抗和培美曲塞剂型各不相同），这三个研究对如何最佳利用这两个药物并未达成统一。
目前正在进行的东部肿瘤协作组 5508 临床研究是使用紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐单抗诱导化疗后，比较贝伐单抗、培美曲塞和培美曲塞 + 贝伐单抗在维持治疗中的疗效，这一研究结果是令人期待的。
5）EGFR 靶向单克隆抗体
目前已发现了数个针对 NSCLC 的 EGFR 靶向单克隆抗体。这些抗体通过与 EGFR 结合或依赖抗体的细胞毒作用，阻断受体信号传导。EGFR 靶向单克隆抗体疗效似乎不和 EGFR 突变或任何其他促癌驱动相关。目前，已有西妥昔单抗和 necitimumab 这两个针对晚期 NSCLC 的 EGFR 靶向单克隆抗体正在研究当中。
大样本的 FLEX 研究发现，西妥昔单抗联合顺铂 + 长春瑞滨可改善 RR 和 OS；但对于 EGFR 蛋白表达阳性患者，上述联用不能改善其 PFS。较小样本的 BMS009 研究发现，对 NSCLC 患者（未经分子生物学选择），西妥昔单抗联合卡铂 + 多西他赛不能改善 PFS 和 OS。
值得注意的是，回顾性生物标志物分析显示，ERFG 拷贝数量、EGFR 突变甚至 KRAS 突变情况不能预测西妥昔单抗药物应用有效性。但是一项针对 FLEX 的回顾性研究提出了一个有预测价值的 EGFR 蛋白表达评分系统，这还需要在前瞻性研究中进行进一步验证。
在一个 III 期临床研究中发现，对非鳞癌 NSCLC 患者，necitumumab 和顺铂 + 培美曲塞联用不能改善 PFS 和 OS。因试验组出现了不少血栓栓塞事件，且研究也未显示联合治疗能改善患者转归，该研究被提前终止。
但是在 III 期 SQUIRE 临床研究中发现，对鳞癌 NSCLC 患者，necitimumab 和一线治疗铂 + 吉西他滨联用能显著改善 PFS 和 OS 且相对安全。这对一直缺乏有效靶向治疗方法的鳞癌患者来说，这一研究结果确实非常鼓舞人心。
专家点评
过去几年中，我们见证了晚期 NSCLC 个体化全身治疗的重大进展。EGFR 突变和 ALK 重排的确定推动了致癌基因靶向治疗的发展，并且将其成功引入到常规的临床实践中。精心设计和执行良好的前瞻性临床研究反复证明，EGFR 激活突变或 ALK 重排患者可以从 EGFR 和 ALK TKIs 治疗中获益良多。
半数亚裔肺癌患者和 1/4 白人肺癌患者为上述基因型。前瞻性临床研究中比较了 TKIs 和化疗疗效，研究中允许交叉。研究发现和化疗组相比，EGFR 或 ALK 阳性患者使用 EGFR 或 ALK TKIs 治疗可使疗效翻倍，疾病进展风险下降 50-70%。化疗组和 TKIs 中位 OS 时间均有上升，可达到令人印象深刻的 35 个月。
因此所有晚期非鳞癌患者，不论性别、种族、吸烟史和其他临床情况都建议行 EGFR 突变和 ALK 重排检测。所有致癌基因阳性患者均应接受 EGFR 或 ALK 靶向治疗，且因作为一线治疗应用。因为研究显示，由于健康状况恶化或死亡，1/3 的 NSCLC 患者没有条件接受二线治疗，不能从有效的致癌基因靶向治疗中获益。
此外，最近对超过 600 名接受一线治疗患者的汇总分析显示，相比化疗，EGFR TKI 阿法替尼首次证明可以提高生存率。尽管 EGFR TKIs 和 / 或 ALK 抑制剂可提高 RR 和 PFS，但大多数患者会在应用 1 年左右后不可避免的出现耐药。各种针对耐药机制的药物和药物联合应用正在研发过程中。
尽管致癌基因靶向治疗领域取得了重大进展，但是以铂为基础的化疗仍然是大多数白人晚期 NSCLC 患者的首选全身标准治疗方案。如今化疗也可根据原发肿瘤的组织病理学特点和诱导化疗的反应进行个性化调整。
有证据显示，非鳞癌 NSCLC 患者原发肿瘤中胸腺氨酸合成酶含量较低，因此这些患者能从培美曲塞中获益更多；培美曲塞是这些患者化疗方案的首选。目前并不建议所有患者行标准的四到六周期的以铂为基础的化疗：对于那些通过四个周期以铂为基础诱导化疗达到临床获益的患者，应考虑接受转换维持化疗或持续维持化疗。
对非鳞癌 NSCLC 患者，根据其组织学特点和诱导化疗反应，可考虑给予翻倍应用培美曲塞化疗，以获得最佳的成本效益比。
根据组织学靶向治疗和 / 或接受维持化疗的患者，其中位生存期从 10 个月到 13.9 个月；那些接受单一标准不改表剂型化疗方案的患者，其中位生存期为 8-10 个月。另一个能提高生存率的方法是增加抗血管生成药物的应用，可在铂类和紫杉醇化疗时联用贝伐单抗或单独使用贝伐单抗作为维持治疗。
最近对非鳞癌 NSCLC 领域的研究取得了重大进展。我们也乐观的相信，通过肺癌基因组表征特点，生物标志物靶向鳞癌 NSCLC 治疗也会得到很好的发展。
目前已针对：更好理解现有治疗方案耐药机制、明确新的促癌基因驱动因子和发展新的药物和治疗策略等几方面重点进行了研究。同时目前数个研究正评估 NSCLC 的免疫治疗，相信免疫治疗肯定会在未来的晚期 NSCLC 全身治疗中发挥重要的作用。
五年展望
在接下来的 5 年中，我们希望能通过目前了解的预测标志物，如 ERCC1 和 RRM1 能更好的进行个体化化疗，同时在方法学上取得进展。
若化疗是我们将来治疗的希望，那么致癌基因靶向治疗肯定是解决这一问题的关键所在。通过 5 年的时间，癌症基因组测序技术的进展将会使我们进一步了解肺癌基因组及其演变特点。这会使我们明确新的致癌基因驱动因子和药物靶向目标。
下一代基因测序技术将整合入常规临床实践中，少量肿瘤标本即可快速、同步且可重复性的检测大量肿瘤基因标志物，这可使我们能有效明确肿瘤生长过程中患者间和患者内部肿瘤异质性及基因异质性。
下一代基因测序技术具有巨大的潜力，可明确药物靶向目标，引导新药开发，促使我们进入“精确给药”时代。此外，体液标本中循环肿瘤细胞检测和自由 DNA 基因组分析可以使我们了解疾病进程中肿瘤克隆演变过程，及时采取相应治疗策略。
通过开发新的致癌基因靶向疗法、研发新药来克服获得性耐药、充分利用现有靶向药物、从有相同致癌基因（如：HER2、BRAF、PKI3CA 等）的其他肿瘤治疗中获取经验，相信将来大多数肺癌患者应用靶向治疗将变得可能。
此外，针对 HER2 和 BRAF 的靶向药物，曲妥珠单抗和达拉菲尼，已获得了鼓舞人心的数据：这些药物已可以在晚期 NSCLC 二线治疗中运用。针对 FGFR1 基因（如：布立尼布）和 DD2 突变（如：达沙替尼）的致癌基因靶向疗法的出现，有希望在不久的将来引领致癌基因靶向治疗进入鳞癌 NSCLC 治疗领域。
随着致癌基因靶向疗法应用的不断扩展，如何使用和结合不同靶向治疗使患者利益最大化是肿瘤学中的难点所在。
目前有大量研究正在评估不同靶向治疗方法的转归，包括：同时（如：IMPRESS 研究）和间断（如：FASTACT-3 研究）使用靶向药物和化疗；随着肿瘤进展持续使用 TKI 药物，联用不同靶向药物来全面抑制所有信号传导通路（使用阿法替尼和西妥昔单抗作为一线和二线治疗），这些研究均有希望在 5 年时间内完成，明确研究结果。
最近研究显示，在 EGFR 突变的 NSCLC 患者中，EGFR TKI 厄洛替尼和抗血管生成药物贝伐单抗联用能显著改善 PFS，这一结果是鼓舞人心的；但是仍需 OS 相关数据来得到最终确切结论。
在不久的将来，希望通过了解如何利用免疫系统来消除肿瘤细胞。肿瘤细胞利用免疫检查点抑制通路，即细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 -4 和程序性细胞死亡 -1，来抑制细胞毒性 T 淋巴细胞，逃避宿主免疫系统；未来的治疗重点在于阻断免疫检查点抑制通路。
针对晚期 NSCLC 的早期临床研究中已取得了一些可喜的成果。第一个关于肿瘤免疫的临床研究在早期和晚期 NSCLC 患者中获得了模棱两可的结果。新的疫苗，特别是肿瘤细胞疫苗 belagenpumatucl-L，tergenpumatucel-L，脂质体 BLP-25，TG4010 等，正在 NSCLC 最大规模的研究中进行评估。
单独应用免疫疗法或和其他标准化疗和 / 或放疗联用可能会给将来治疗 NSCLC 带来希望。
随着我们对肿瘤生物学知识的不断了解，我们不应忽略患者 -- 肿瘤的宿主，也会影响治疗的转归：患者的遗传背景可能会对药物药代动力学和药物使用情况产生重要的影响（如：中枢神经系统）。
此外，支持和姑息治疗仍旧是晚期 NSCLC 患者的重要组成部分。最近研究指出了支持和姑息治疗的重要性，相比单用标准治疗的晚期 NSCLC 患者，早期姑息治疗联用标准治疗可显著改善患者生活质量和 OS。
相比使用支持疗法，肺癌骨转移患者使用骨改良药：狄诺塞麦后，患者 OS 显著延长。尽管这些研究之间存在相关性，但是对这一领域的研究仍非常有限，我们希望在未来几年中能够研究的更加深入和广泛。
尽管晚期 NSCLC 患者治疗中生物标志物靶向和个体化全身治疗取得了重大进展，但根据临床来决定治疗方案仍然是晚期 NSCLC 患者治疗中最关键的核心，能维护患者的最佳利益。我们相信在不久的将来，NSCLC 治疗中各种突破联合临床医生治疗的不断进展会使 NSCLC 从一个终末期疾病转变为一个慢性疾病。
要点
1、过去十年中，晚期 NSCLC 治疗中取得了很多重大进展，包括：更好的理解了肺癌的分子生物学机制、识别了新的致癌基因驱动因子以及研发了新的促癌基因靶向治疗。
2、对 EGFR 激活突变或 ALK 重排检测、使用 EGFR 和 ALK 酪氨酸激酶抑制剂进行致癌基因靶向治疗已经成为生物标志物阳性患者的标准治疗。这些治疗方法使中位生存时间上升到 35 个月，生活质量改善，疾病症状控制。
3、尽管应用 EGFR 和 ALK TKI 后 RR 和 OS 显著提高，但是大多数患者在应用上述治疗一年后会出现耐药。针对耐药通路的药物正在研发过程中。
4、目前，化疗可以根据患者原发肿瘤组织学类型和对诱导化疗的反应进行个性化调整，这使得患者中位生存期可以达到 10-13 个月。而使用“标准剂量方案恒定”化疗的中位生存期只有 8-10 个月。
5、使用西妥昔单抗、贝伐单抗、nintedanib 和新的单克隆抗体联用化疗，对 NSCLC 患者进行治疗时，疗效改善显著。然而为了进一步改善患者转归，需明确相关分子标志物。
6、最近对于非鳞癌 NSCLC 的研究取得了重大的进展。通过对于肺癌基因组表征的进一步理解，我们乐观的相信，生物标志物靶向治疗将也将会运用在鳞癌 NSCLC 中。
7、尽管所有的分子生物标志物和预测标准在临床治疗中起着重要的作用，但是临床判断仍是晚期 NSCLC 患者全身治疗及姑息治疗的关键。

上文虽然发表于2014年，仍然是我目前看到最有启发性的文章。精华要点如下：
1，这些新的治疗方法使得这些患者的中位生存期提高至 35 个月。令人鼓舞的是，目前仍有很多靶向药物和新的治疗方案正在研发过程中。此外，目前的化疗可根据原发肿瘤的免疫组化特点及诱导化疗的反应进行调整，这也使得 NSCLC 中位生存期上升到 13 个月。
---------------------EGFR突变的患者中位生存期提高至35个月，这还是在没有三代药上市时的数据，考虑目前三代药已经上市，对存在EGFR突变的晚期非小细胞患者来说，中位生存期应该可以达到4年。如果后面免疫治疗有进一步突破的话，患者生存期可以进一步延长甚至不排除长期控制。目前病友应该做的是规范治疗，延长生命，等待救援。

2，研究发现，使用化疗作为一线治疗的患者中，28.5% 的患者因健康状况恶化或死亡而未能接受二线厄洛替尼治疗。因此，为了确保所有 EGFR 突变患者可以从 EGFR TKI 中获益，靶向治疗应确保放在一线治疗位置上。
--------------------如有EGFR突变，靶向治疗应确保作为首先应用的一线治疗。

3，但是针对晚期 NSCLC 患者（无特定分子生物学要求）的 4 个前瞻性随机研究显示，和单用化疗药物相比，化疗联用厄洛替尼或吉非替尼时，PFS 和 OS 均无改善，这一结果令人大失所望。
-----------靶向药与化疗联用无用。

4，该研究指出，对于 EGFR 突变患者，与单用化疗相比，EGFR TKI 和化疗交替使用（而不是同时应用）可显著延长 PFS 和 OS。虽然化疗组中 85% 的患者也会因病情需要而最终强制交叉使用厄洛替尼，但研究仍发现 EGFR TKI 和化疗交替使用可显著延长 OS。
--------------------重要提示，突变患者靶向治疗与化疗交替使用（而不是同时应用），可显著延长 PFS 和 OS。这个观点的应用也在论坛的医生一只白杨的帖子了提到过。

5，但是第二代不可逆泛 Erb 家族 TKIs：阿法替尼、neratinib 和 dacomitinib 对那些第一代 EGFR TKIs 耐药的患者疗效有限。阿法替尼和西妥昔单抗的联合应用在 II 期临床试验中获得了瞩目的成果，其有效率达到 40%，这一结果需要在两个大规模前瞻随机 III 期临床研究中进一步进行验证。
--------------阿法替尼对一代耐药患者疗效有限，但是在二期临床中，阿法替尼和西妥昔单抗的联合应用效率较高。

6，但在 EGFR 突变患者中联合使用厄洛替尼和 VEGF 抗体贝伐单抗可显著改善中位 PFS。
------------------联合使用特罗凯和贝伐单抗可显著改善中位PFS.

7,大量研究显示 NSCLC 患者使用 EGFR 和 ALK 抑制剂可获益诸多（除了耐药以外），但有研究显示停用 EGFR TKIs 可能会使 1/4 患者出现一个快速、威胁生命的反应。因此，当 EGFR 出现耐药时，不应停药，而应和化疗一起联合继续使用。这一新的治疗方法正在两个 III 期临床研究（IMPRESS 和最近报道的 LUX-Lung 5 临床研究）中进行评估。LUX-Lung 5 临床研究发现，对之前使用厄洛替尼和吉非替尼超过 12 个月且获益的患者，使用化疗联合 EGFR 家族拮抗剂阿法替尼可显著改善 RR 和中位 PFS。
------------------为避免耐药后爆发反弹，EGFR耐药后不要停药，要和化疗一起联合使用平稳过渡。对之前使用厄洛替尼和吉非替尼超过 12 个月且获益的患者，使用化疗联合 EGFR 家族拮抗剂阿法替尼可显著改善 RR 和中位 PFS。

8，进一步了解致癌基因靶向治疗耐药异质性机制的关键在于出现耐药时再次进行活检。
---------------------规范检查确认基因变异是正途，盲目试药效率低。

9，当行致癌基因靶向治疗时，仍应关注疾病进展情况。对于单发脑转移瘤患者或寡转移性患者，持续靶向治疗联合局部手术或放疗是可取的选择。一个观察性研究发现，对于这类患者（包括 EGFR 和 ALK 阳性患者），持续靶向治疗联合局部手术或放疗可延长疾病控制时间约 6 个月。
-------------------对寡转移耐药型患者，持续靶向治疗联合局部手术或放疗可延长疾病控制时间约 6 个月。

10，对新型铂类化疗方案（联合吉西他滨或长春瑞滨或紫杉醇）的 meta 分析也再次证实了这一点，新型铂类化疗方案可减低 23% 的死亡风险，1 年生存率增加 9%，中位生存期绝对值增加 1.5 个月。不论患者年龄、肿瘤组织学类型、患者亚组和健康状态，化疗均能使他们获益。
------------------化疗是经过科学验证的治疗方法，盲目抵触化疗没道理。

11，研究发现培美曲塞组能显著改善非鳞癌患者 OS，吉西他滨组则显著改善鳞癌患者 OS。胸腺苷酸合成酶表达情况可用来评估培美曲塞对不同组织学类型 NSCLC 疗效上的差异。根据这些结果，培美曲塞联合铂类治疗方案成为了非鳞癌 NSCLC 患者首先方案，而铂类为基础的两药方案（吉西他滨或紫杉醇）仍然是鳞癌 NSCLC 的标准治疗方案。
----------培美曲塞是腺癌化疗药首选，可显著延长生存。

12，大多数前瞻性临床研究都显示，维持化疗可显著延长 PFS，但不能改善 OS。但有两个研究中出现了 OS 的改善。JMEN 研究中使用了转换维持化疗，NSCLC 患者在应用四个铂类为基础的化疗方案后（不含培美曲塞），随机分配接受培美曲塞或安慰剂组。培美曲塞组患者的 PFS 和 OS 均显著改善。非鳞癌 NSCLC 患者，使用培美曲塞后出现了显著的组织学改善及中位生存期的明显延长。PARAMOUNT 研究中使用了持续维持化疗，受试者均为非鳞癌 NSCLC 患者，含培美曲塞化疗结束后继续使用培美曲塞显著改善了 PFS 和 OS。
---------------------不论同药维持还是换药维持，培美曲塞单药维持聚能显著改善患者PFS 和 OS。

13，同时有研究比较了化疗结束后立刻开始维持化疗还是延迟维持化疗的疗效（多西他赛），研究结果提示对晚期 NSCLC 患者应该在一线治疗结束后立刻开始二线治疗，这样才更可能使这些患者获益，这是一个具有里程碑意义的研究。
----------------------晚期患者应该在一线治疗结束后立刻开始二线治疗，这样才更可能使这些患者获益。不要有太长的空窗期。

14，东部肿瘤协作组 4599 研究发现，贝伐单抗联合紫杉醇 + 卡铂可以改善中位 PFS 和 OS 各 2 个月

15，多个临床研究评估了其他几个抗血管生成药物，包括：索拉非尼、凡德他尼和莫特塞尼，但得到的结果均令人失望，和单用化疗或安慰剂相比，这些药物不能改善晚期 NSCLC 患者（未经分子生物学选择）生存率。
-------------索拉非尼、凡德他尼和莫特塞尼没有证明对生存有改善，但这是未经分子生物学选择，如果证明有相关基因表达，是否有改善？待求证。

16，对于使用化疗作为一线治疗的晚期 NSCLC 患者，相比单用多西他赛，口服 VEGFR-、PDGFR- 和 FGFR- 抑制剂 nintedanib 联用多西他赛可延长 PFS，但不能改善 OS。但是，另一个预先划分亚群的研究显示，nintedanib 可延长腺癌患者 OS，这一研究结果使 nintedanib 获准在腺癌患者中作为二线治疗应用。

17，半数亚裔肺癌患者和 1/4 白人肺癌患者为上述基因型。前瞻性临床研究中比较了 TKIs 和化疗疗效，研究中允许交叉。研究发现和化疗组相比，EGFR 或 ALK 阳性患者使用 EGFR 或 ALK TKIs 治疗可使疗效翻倍，疾病进展风险下降 50-70%。化疗组和 TKIs 中位 OS 时间均有上升，可达到令人印象深刻的 35 个月。因此所有晚期非鳞癌患者，不论性别、种族、吸烟史和其他临床情况都建议行 EGFR 突变和 ALK 重排检测。所有致癌基因阳性患者均应接受 EGFR 或 ALK 靶向治疗，且因作为一线治疗应用。因为研究显示，由于健康状况恶化或死亡，1/3 的 NSCLC 患者没有条件接受二线治疗，不能从有效的致癌基因靶向治疗中获益。
-----------------------血淋淋的研究数据证明，首先一线使用靶向治疗是最优选择。

18，有证据显示，非鳞癌 NSCLC 患者原发肿瘤中胸腺氨酸合成酶含量较低，因此这些患者能从培美曲塞中获益更多；培美曲塞是这些患者化疗方案的首选。目前并不建议所有患者行标准的四到六周期的以铂为基础的化疗：对于那些通过四个周期以铂为基础诱导化疗达到临床获益的患者，应考虑接受转换维持化疗或持续维持化疗。
--------------------非鳞癌患者，化疗优先使用培美曲塞是最优选择。

19，相比使用支持疗法，肺癌骨转移患者使用骨改良药：狄诺塞麦后，患者 OS 显著延长。尽管这些研究之间存在相关性，但是对这一领域的研究仍非常有限，我们希望在未来几年中能够研究的更加深入和广泛。
--------------地诺单抗可延长骨转患者生命，但没有大规模研究实验证实。

20，尽管晚期 NSCLC 患者治疗中生物标志物靶向和个体化全身治疗取得了重大进展，但根据临床来决定治疗方案仍然是晚期 NSCLC 患者治疗中最关键的核心，能维护患者的最佳利益。我们相信在不久的将来，NSCLC 治疗中各种突破联合临床医生治疗的不断进展会使 NSCLC 从一个终末期疾病转变为一个慢性疾病。
----------尽管各种靶向药物层出不穷，但是临床医师的判断和治疗方案仍是最关键的核心。在美国肯定如此，但在中国，我表示怀疑。

我家人1年多前肺腺癌手术切除后1年发现骨转，是腰椎骨转做了10次放疗后开始吃易瑞沙，现在腰椎疼痛完全消失，可是同侧的膝关节处开始经常难受（基本不是疼，是说不出的那种难受感觉），因为怕副作用所以一直没有打过骨转针，请问您家人打骨转针吗？

kenta 发表于 2016-8-29 14:12
我家人1年多前肺腺癌手术切除后1年发现骨转，是腰椎骨转做了10次放疗后开始吃易瑞沙，现在腰椎疼痛完全消失 ...

坚持每四周一次唑来膦酸

局部放疗联合 GM-CSF 可诱导实体瘤远处转移病灶退缩
2015-07-16 17:45 来源：丁香园
美国 Golden 博士近期在 The Lancet Oncology 杂志上发表文章，结果表明局部放疗联合树突细胞活化能诱导实体瘤远处转移病灶的缩小。

远处转移病灶退缩指的是放疗诱导的免疫反应介导远离放疗区域的肿瘤退缩。粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）能刺激树突细胞成熟。因此推测利用放疗与 GM-CSF 的免疫原性作用能诱导实体瘤远处转移病灶的缩小。

招募标准：病情稳定或进展的实体瘤患者，至少有三处不同位置的可测量转移灶，正在接受单药化疗或内分泌治疗，给予一处转移灶放疗（35 Gy，10 个分割，2 周）和 GM-CSF 治疗（125 μg/m2 皮下注射，1/ 日，共 2 周，从放疗第 2 周开始）。第二处转移灶重复上述治疗。

Simon 二步优选设计：第一阶段招募 10 例患者，只需一例出现远处转移病灶退缩，第二阶段就再招募 19 例患者；若第一阶段招募的 10 例患者未出现远处转移病灶退缩，则试验中止结束。主要研究终点是远处转移病灶退缩患者的比例（远处转移病灶退缩定义为反应最佳的转移灶长径缩小至少 30%）。次要终点是安全性和生存时间。

2003 年 4 月 7 日至 2012 年 4 月 3 日，第一阶段招募 10 例患者，4 例出现远处转移病灶退缩；第二阶段招募 19 例患者，其后扩招 12 例。最初 28 例患者中 8 例出现远处转移病灶退缩，全部 41 例患者有 11 例出现远处转移病灶退缩（4 例非小细胞肺癌、5 例乳腺癌、2 例胸腺癌）。最常见 3-4 级副反应为疲劳和血液学反应，一例严重的 4 级副反应肺栓塞。

这项研究显示超过 20% 的患者出现远处转移病灶退缩，无远处转移病灶退缩患者的死亡风险是有反应者的 2 倍。研究首次证实远处转移病灶退缩预示治疗结果更佳。

研究结果显示 GM-CSF 与局部放疗的联合应用患者有生存获益，单独使用 GM-CSF 未显示明显获益。虽然招募的患者还在使用单药化疗或内分泌治疗，但无法明确全身治疗对远处转移病灶退缩是否有作用，因为研究设计中未包括只使用 GM-CSF 和局部放疗的对照组。

由于这项研究最初开展于 2003 年，较新的免疫治疗药物如 TLR9 、TLR7 和 TLR7/8 的兴奋剂未能用于研究中。上述药物也可以与放疗或免疫治疗联合，因为这类药物的使用方法能够更有效的活化树突细胞和效应 T 细胞交叉致敏。

研究中采用适形放疗，剂量分割成 3.5 Gy/ 日，共 10 次；还可以采用立体定向放疗，能更好地保护正常组织和邻近回流淋巴结；放射手术可使放疗剂量增加，但不清楚是否需要消融剂量高于经典姑息治疗剂量才能诱发远处转移病灶退缩。

一些患者对 GM-CSF 和放疗联合治疗的反应很持久，且毒性适中，该治疗通过修正转移性肿瘤的免疫抑制或免疫耐受来实现。放疗和 GM-CSF 可致放射区域炎症反应，但 T 细胞耗竭阻碍长期抗肿瘤免疫作用。放疗不敏感可通过阻滞 PD-1/PD-L1 改善，因此需进一步检测放疗和 GM-CSF 治疗基础上加入 PD-1/PD-L1 阻滞是否能增强治疗作用。

研究显示，联合放疗和免疫治疗能够诱导实体瘤远处转移病灶退缩。目前美国有 50 个临床试验正在检测放疗联合各种免疫治疗以确定最佳组合、剂量和具体使用方案以及适合此种治疗的患者选择标准。研究结果代表了一种非常有前景的方法用以建立原位抗肿瘤疫苗。

jason169 发表于 2016-8-29 15:35
坚持每四周一次唑来膦酸

打的是哪个牌子的唑来膦酸，副作用情况如何？虽然我知道是因人而异的，但还是想参考了解下。

肿瘤医院开的艾朗，最初几次注射后次日有发烧，现在没有任何不适了

2014 年改变肺癌临床实践的研究进展
2015-05-16 19:34 来源：肺癌前沿作者：涂海燕，杨学宁，杨衿记，孙月丽，吴一龙

近年来，随着组学（omics）相关技术的发展，大范围的进行基因、蛋白、代谢方面的检测已经成为可能，肺癌的治疗逐渐走向精准治疗。过去的一年，肺癌相关的靶向治疗、免疫治疗、术后辅助治疗等均取得了很大的进展。本文就 2014 年发表的肺癌相关的文献以及美国临床肿瘤学会（AmericanSociety of Clinical Oncology，ASCO）、欧洲肿瘤学会（European Society for MedicalOncology, ESMO）国际会议中相关肺癌研究进展报告综述如下。
1.    精准医学概念的提出
在肿瘤发生发展过程中往往伴随着分子水平的异常，在特定的肿瘤中发现一个或多个这种异常的分子就能够制定出更加精准的治疗方案，肿瘤个体化的治疗概念也由此应运而生。精准医学 (precision medicine) 是指利用遗传的信息指导个体疾病的诊断和治疗[1-2]。新涌现的许多临床试验也是针对肺癌基因组学和蛋白组学水平的变化而设计的，让更多的患者能依据其身体内癌细胞的变化接受精准治疗。
癌症基因图谱研究网络曾针对切除的肺腺癌进行组织信使 RNA、microRNA、DNA 测序，以及甲基化和蛋白组学的相关分析提示，多个基因的异常与肿瘤的发生和发展相关 [3]。但就目前已知的突变，不论是 DNA、mRNA 或者蛋白水平都只能解释一部分肿瘤的发生，其它的机制和信号通路有待进一步的研究。
基于遗传信息的研究，进行精准治疗给肺癌患者的生存带来了巨大的获益。2014 年 Kris 等 [[4] 在 JAMA 上报道肺癌突变联盟(lung cancer mutationconsortium，LCMC) 研究结果。该研究收集的 2009-2012 年美国多个中心 1 007 例晚期肺腺癌患者进行了至少一项基因的检测，如条件允许则给予相应的靶向治疗。
64％的患者可以检测到驱动癌基因。研究发现，相比 ECOG 1594[5]，非选择性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者使用第三代含铂双药方案中位生存期（overall survival，OS）为 7.4~8.1 个月，采用 LCMC 计划，有肿瘤基因突变又获得相应靶向药物治疗的患者，中位 OS 可以达到 3.5 年，有肿瘤基因突变而未获得相应靶向药物治疗的患者中位 OS 为 2.4 年 [风险比（hazardratio，HR）为 0.69，P=0.006]。因此，对于 NSCLC 患者，在治疗前明确肿瘤驱动基因状态，已经逐步成为肿瘤科医师共识。
2 针对肿瘤驱动基因的研究进展
如上所述，发现驱动基因并能给予有效的治疗可以明显延长晚期 NSCLC 的生存时间。2014 年针对 NSCLC 的靶向治疗取得明显进展，一方面部分解决了临床中遇到的耐药问题，另一方面新的靶向药物的出现使得 NSCLC 患者的治疗有了更多的选择。
2.1 针对 ROS1 或 ALK 重排——小人群大获益
约在 1% 的 NSCLC 患者中检测到 ROS1 重排。2014 年新英格兰医学杂志（New England Journal ofMedicine，NEJM）报道了 50 例 ROS1 重排的 NSCLC 患者使用克唑替尼取得显著的临床疗效，客观有效率（objective response rate, ORR）为 72%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为 90%，至目前疾病无进展生存期（progression-free survival,PFS）为 19.2 月，1 年 OS 率为 85%，毒副反应为视力损害（82%）、腹泻（44%）、恶心（40%），94% 的不良反应为 1~2 级 [6]。虽然是Ⅰ期临床试验的结果，但是克唑替尼对 ROS1 重排的 NSCLC 具有强大的抗肿瘤效果，临床患者耐受性良好，进一步确认了 ROS1 是肺癌治疗的一个新的靶点。
在Ⅰ期或Ⅱ期的临床研究中，克唑替尼对 ALK 阳性患者的有效率约为 60%，PFS 为 7~10 个月 [7-8]。2014 年 NEJM 报道了 PROFILE1014 研究结果 [9]，一线使用克唑替尼或培美曲塞联合顺铂 / 卡铂，克唑替尼组 PFS 明显优于含培美曲塞化疗组（10.9 个月 vs. 7.0 个月，HR 为 0.45，P<0.001），ORR 在克唑替尼组达到 74%，在含培美曲塞化疗组为 45%，差异有统计学意义（P<0.001）。
CH5424802（Alectinib）也是一个口服的高选择性 ALK 抑制剂。2013 年，Seto 等 [10] 在柳叶刀肿瘤学（Lancet Oncology）上报道了 Alectinib 单臂的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，未使用过 ALK 抑制剂的 ALK 重排的 NSCLC 患者使用该药的 ORR 达到 93.5%，并且未出现 4 度的毒性或死亡。
该研究组在 2014 年的 ESMO 上报道了 Alectinib 在接受过克唑替尼治疗的 ALK 重排阳性的 NSCLC 患者中的抗肿瘤活性（JP28927 研究）[11]，对于先前使用过克唑替尼患者的 ORR 为 58.3%，DCR 为 83.3％，部分脑转移患者也能获益。基于 Alectinib 对 ALK 阳性 NSCLC 的临床试验结果，在日本 Alectinib 已经获得批准用于 ALK 阳性的 NSCLC。
2014 年，Shaw 等 [12] 也在 NEJM 报道了一项 Ceritinib 在 ALK 重排的 NSCLC 患者中的治疗效果和安全性的Ⅰ期研究（N＝130），对于未接受过 ALK 抑制剂的患者，其 ORR 为 62%，中位 PFS 7.0 个月，接受过 ALK 抑制剂的患者 ORR 为 56 %，中位 PFS 为 6.9 个月。对脑转移患者其 PFS 与无脑转移患者相似（6.9 个月 vs. 7.0 个月，P=0.37）。
2014 年 4 月美国食品和药物管理局（Food and DrugAdministration，FDA）已经批准了 Ceritinib 用于治疗 ALK 阳性、疾病进展的或对克唑替尼不耐受的转移性 NSCLC 患者，但是 Ceritinib 对 ALK 重排的 NSCLC 患者的疗效还需进一步的临床试验确认。
2.2 对 EGFR 突变的认识进一步深化
不同的 EGFR 敏感突变对治疗的效果存在差异。既往发现可逆性的表皮生长因子受体 epidermalgrowth factorreceptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI) 与含铂双药化疗方案相比，可以提高患者的 ORR，并延长患者的 PFS，但 OS 无显著差异 [13-17]。
在 LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 研究中 [18-19]，阿法替尼对比一线含铂双药方案的 PFS 明显优于化疗，但总体人群 OS 无明显差异。Yang 等[20] 汇总分析 LUX-Lung 3 和 LUX-Lung6 中阿法替尼对比化疗一线治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 的总生存数据，结果发现对于 EGFR Del 19 突变患者，不论 LUX-Lung 3 还是 LUX-Lung 6 研究，阿法替尼组均明显优于化疗组。探索性合并分析 OS 数据，结果提示对于 EGFR Del 19 突变患者，阿法替尼组明显优于化疗组（中位 OS 为 31.7 个月 vs. 20.7 个月，HR=0.59, P=0.000 1），但 L858R 突变患者的 OS 均无显著性差异。
上述结果提示 EGFR Del 19 与 L858R 患者可能为两类不同的人群，在未来应分开研究，阿法替尼是 EGFR Del 19 突变患者的标准一线治疗方案，对 L858R 患者则需要重新考虑最佳治疗策略。
肿瘤科医生发现按照 RECIST 评价标准评估进展后，患者仍可能从 EGFR-TKI 获益。ASPIRATION 研究证明在 RECIST 评估进展后继续应用厄洛替尼可将 PFS 再延长 3.1 个月（从 11.0 个月到 14.1 个月），未增加不良反应 [21]。
对于 PS 状态好的 EGFR 突变的患者，IMPRESS 研究的结果不支持根据 RECIST 评价疾病进展二线治疗时，在含铂两药方案的基础上继续给予吉非替尼，继续使用吉非替尼并联合化疗并不能显著延长 PFS，OS 结果未成熟且未有定论，目前结果显示安慰剂加化疗组较吉非替尼加化疗组 OS 更长 [22]。
2.3 &nbsp;EGFR-TKI 获得性耐药有了突破
针对 EGFR 突变 NSCLC 靶向治疗后获得性耐药的生物学机制，Camidge 等 [23] 将之分为 4 类，包括：（1）出现耐药突变，如 T790M 突变；（2）旁路激活，如 c-MET 扩增；（3）表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial tomesenchymaltransformation，EMT）；（4）下游信号通路激活，如 BIM 的多态性导致 EGFR-TKI 的原发耐药，通过 MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生 EGFR-TKI 的获得性耐药。
针对 EGFR-TKI 治疗后出现 T790M 突变，2014 年 ASCO 报道了三个“第三代”的 EGFR-TKI，Ⅰ/Ⅱ期临床试验的研究结果令人鼓舞。AZD9291 是一种选择性不可逆的 EGFR 抑制剂，临床前肿瘤模型已经证实它对 EGFR 敏感突变和 T790M 耐药突变均有疗效，且对 EGFR 野生型无选择作用。该研究选择 EGFR-TKI 治疗后影像学证实疾病进展的患者进行Ⅰ期临床试验，在安全性方面，未发现剂量限制性毒性。在疗效方面，T790M 阳性患者的 ORR 为 64％，DCR 为 94％；T790M 阴性患者的 ORR 为 22％，DCR 为 56％[24]。
基于上述结果，FDA 快速审批通道已向 AZD9291 开放，针对 FDA 批准的 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR-T790M+ 人群。HM61713 和 CO-1686 也有类似的研究结果，这类药物耐受性良好，针对 EGFR 突变和 T790M 阳性 NSCLC，部分脑转移患者也有疗效，使得 EGFR 突变患者有了更多的选择 [25-26]。
3 &nbsp;针对肺癌的免疫治疗受益广泛
2014 年免疫检查点抑制剂的相关研究报道表明，针对 Checkpoint 的治疗更有前景。
PD-1 是活化的 T 细胞表达的 Checkpoint 受体，通过与它的配体 PD-L1 和 PD-L2 相互作用下调 T 细胞的活性。Ⅰ期 KEYNOTE-001 研究中 [27]，194 例复治的 NSCLC 患者接受 Pembrolizumab 治疗，PD-L1 阳性患者的 ORR 为 23％，PD-L1 阴性患者的 ORR 为 9％，PFS 为 10~11 周。难能可贵的是，PD-L1 阳性的初治 NSCLC 患者，Pembrolizumab 作为一线治疗（三种剂量组）按照 Recist 标准评估，ORR 可达到 26％，PFS 为 27 周，按照免疫相关评价标准（immune related responsecriteria，irRC）评估，ORR 可达 47％，PFS 为 37 周，副作用可耐受，52％的患者出现了药物相关不良事件，多数为 1~2 级，其疗效可以与一线含铂双药化疗方案媲美。
Ⅰ期 CA209-003 临床研究报道了三个不同剂量的 Nivolumab 治疗多线治疗失败的 NSCLC 患者，可以获得较长时间的疾病控制，ORR 为 17％，中位 OS 为 9.9 月，鳞癌和非鳞癌中位 OS 相似，3 mg/kg 剂量组为最佳疗效组，ORR 为 24％，中位 OS 为 14.9 月，Nivolumab 联合含铂双药化疗也取得较好效果，ORR 为 30％~50％,1 年 OS 率可达到 59％~87％[28]。Nivolumab 联合厄洛替尼，24 周的 PFS 率为 51％，OS 为 39.4 周，其中 1 例患者未接受过厄洛替尼治疗，疗效几乎 CR，其 OS 为 72 周 [29]。令人振奋的是，Nivolumab 的Ⅲ期临床试验 CheckMate-017 取得突破性进展，Nivolumab 的疗效远优于多西紫杉醇而使试验提前终止。Nivolumab 进入临床指日可待。
4 &nbsp; 新辅助化疗和辅助化疗
历时 8 年关于 NSCLC 新辅助治疗的 Meta 分析于 2014 年在 Lancet 上发表 [30]。这是一项根据研究者提供的原始数据基于个体数据的 Meta 分析，包括了 15 个随机对照研究 (randomisedcontrolledtrial, RCT)，2 385 例患者，其中 1 427 例患者已经死亡。其结果表明新辅助化疗可以给患者带来显著的生存获益（HR=0.87，P=0.007），5 年生存率的绝对值提高 5%（从 40% 提高到 45%）。之前 Pignon 等发表的 Meta 分析也提示，术后辅助化疗可以使患者的 5 年生存率的绝对值提高 5.4%，其中Ⅱ期和ⅢA 期患者获益最大。
Felip 等 [31] 将 624 例患者随机分为 3 组（单独手术组、新辅助化疗组、辅助化疗组），3 组患者的 5 年生存率差异无统计学间义。2014 年 ESMO 上吴一龙教授公布了一项在中国进行的多中心的前瞻性非干预性研究（ICAN）[32]，共入组 568 例患者，结果也发现在真实世界里辅助化疗未能给患者带来获益，患者的 3 年无疾病进展时间（disease-free survival, DFS）主要是和术后病理分期有关。
对于这些争议，吴一龙教授考虑为在临床试验中有严格的纳入排除标准，而在真实世界中不会这么严格，将临床试验的结果转化为临床实践也必须和临床试验一样严格挑选患者，否则适得其反。对于Ⅱ期和Ⅲ期 NSCLC 患者，如果 PS 状态良好、术后恢复快、有足够的器官功能且患者同意，4 个周期的含铂双药辅助化疗可以作为标准方案治疗。
5 抗血管生成药物治疗晚期 NSCLC——小获益大人群
抗血管生成抗体 Cyramza（Ramucirumab）联合多西紫杉醇对比与安慰剂联合多西紫杉醇二线治疗 NSCLC，中位 OS 延长了将近 1.5 个月 [33]。可贵的是，这个研究没有将鳞癌患者排除在外，在组织学亚组分析中，无论鳞癌还是非鳞癌 PFS 均能获益。鉴于 NSCLC 患者人数众多，即使是这样的小获益也能对临床带来很大的影响。FDA 批准了 Cyramza 的肺癌适应证。
抗血管生成药物联合 EGFR-TKI 也可谓是锦上添花。Kato 等 [34] 使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗对于厄洛替尼单药，PFS 显著延长（16.0 个月 vs. 9.7 个月），联合用药组的 ORR 为 69%，DCR 为 99%，未发现新的安全性问题。
6 &nbsp; 展望
2014 年是基因组检测蓬勃发展的一年，基因组检测技术从有限的研究所走向医院，人们对肿瘤的认识和治疗已经进入新的纪元。二代测序具有快速准确、相对便宜、可以定量和能发现异质性的优点，将会逐渐广泛应用于临床。肿瘤的分类也将从根据组织起源和解剖部位，转变为按基因突变状态进行分类，对肿瘤基因组检测将成为主流。
新一代 TKI 由于对 EGFR 野生型无作用，相关的皮疹、腹泻等副作用明显减少，而且对 T790M 阳性患者也有疗效，如果用于一线治疗，疗效是否显著优于传统的 TKI？第一代 TKI 治疗失败后是选择化疗还是选择新一代 TKI？ALK 抑制剂也有类似的故事，期待进一步的临床研究结果。
由于免疫治疗、靶向治疗以及化疗的作用机制存在很大的差异，免疫治疗与靶向治疗或化疗联合、抗 CTLA-4 抑制剂和抗 PD-L1 抗体联合的相关研究正在进行中，两两联合可能使患者进一步延长生存时间，关键在于如何通过基因组学的方法寻找免疫治疗的获益人群。
新辅助化疗和辅助化疗仍然是部分Ⅱ期和ⅢA 期患者标准治疗，严格挑选患者，将来对于辅助治疗应该更关注如何根据生物标志物、基因突变状态来选择方案。

jason169 发表于 2016-8-29 15:42
肿瘤医院开的艾朗，最初几次注射后次日有发烧，现在没有任何不适了

好的，我去了解下这个针。
另外，骨扫描后有无白细胞降到很低呢？我家人放疗已经结束1个半月了，现在白细胞指标才1.7。