PD-1抗体新用途——辅助手术，防止复发

原创 2016-11-02 菠菜 咚咚癌友圈


对于早期就能发现的肿瘤患者来说，是很幸运的事情。肿瘤还没有各处转移，肿瘤就孤零零的在那里，可以直接手术切除，这是最简单粗暴也是最有效的治疗手段了。不过大部分患者发现就是晚期，全身各处转移，不一定有机会进行手术。



在手术切除肿瘤之前，有的医生会根据患者的情况进行一些术前辅助治疗，比如化疗或者放疗，目的是希望可以减小肿瘤负荷，保证手术顺利进行；也希望可以减少手术之后复发的概率。这些手术之前进行的化疗或者放疗我们称之为新辅助治疗。总感觉这个名字怪怪的。

在手术切除肿瘤之后大家也会担心它卷土重来。毕竟肿瘤曾经来过，谁知道它们有没有留下什么星星之火准备以后燎原。所以手术之后有的医生会建议患者进行一些辅助治疗来防止复发，比如短期的全身化疗。这种手术之后给予的治疗手段称之为辅助治疗。

举个例子，菠菜熟悉一位肺鳞癌患者，是在体检的过程中发现的 ，肺部单病灶，没有转移，医生毫不犹豫的手术切了，然后辅助进行了化疗，头发都掉光了，人也很消瘦了一段时间。化疗之后经过各种调理，现在各种状态都恢复了，脸色红润有光泽，又可以优哉游哉的钓鱼去了，已经七年多了。

以PD-1和PD-L1抗体为首的免疫治疗已经在各种晚期实体瘤里面出尽了风头，在欧美已经获批用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大肿瘤，在肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等其他十几种肿瘤中也显示出可喜的前景。

那么，问题来了，PD-1这样的抗癌神药可不可以代替化疗用在术前或者术后防止复发呢？术后化疗那么痛苦，如果PD-1抗体的效果更好副作用更小岂不让患者更受益？上面那位早期的鳞癌患者就不需要掉头发掉体重了，可以边打PD-1边钓鱼了。

这样的例子真的有。去年我们开始科普PD-1抗体的时候一位滑膜肉瘤的咚咚粉丝就意识到了这一点，他们手术之后使用了PD-1抗体Keytruda来防止复发，到现在已经一年半了，最近刚刚做了体检，非常的健康。祝福这位粉丝，不过我们无法确定到底是不是PD-1抗体的作用。

这毕竟是个例，前几天欧洲的ESMO年会公布了一些相关的数据，来看看到底有啥进展。

PD-1抗体Opdivo用于早期肺癌新辅助治疗的一期临床

这个临床设计的其实很简单，有些早期的肺癌患者需要手术，医生们就在手术之前28天和14天给患者使用PD-1抗体，来看看会不会能让患者受益。这是PD-1抗体第一次在新辅助治疗的尝试，如果可以成功以后可以让更多的早期的患者获益。
临床设计：招募了20位I/IIIA期的非小细胞肺癌患者使用Opdivo进行新辅助治疗，手术之前28天和14天注射3mgkg的Opdivo，然后按照预定的计划进行手术。
结果：术前使用Opdivo治疗并不会影响手术的正常进行，说明这种治疗是安全的；根据一些特定的评估指标，研究人员认为接近40%的患者的肿瘤都是有病理性退缩的，就是对患者是有好处。期待更多的临床数据。

CTLA-4抗体Yervoy用于恶黑术后防复发的三期临床

手术之后都怕复发，有没有很好的药物可以防止复发？很多药物都在探索这方面的效果，包括化疗、靶向和免疫治疗药物。其实，FDA已经已经在2015年批准了CTLA-4单抗Yervoy用于恶黑术后防复发，这次是一个更新的数据。
临床设计：这是一个大型的多中心三期临床，共招募了951名患者，患者都是三级恶性黑色素瘤(不包括小于1mm的淋巴结转移瘤的患者)，患者切除了原发灶和淋巴转移灶之后分成两组进行试验。一组是使用Yervoy治疗，10mg/kg，三周一次，共进行四次，然后每三个月再进行一次维持治疗，最多治疗三年;另一组是安慰剂。
效果：经过5年的随访，相比于安慰剂，使用Yervoy组的患者的死亡率降低了28%；使用Yervoy的五年生存率是65.4%，使用安慰剂是54.4%。所以，使用Yervoy的患者明显活的更长。
副作用：Yervoy这个药物的副作用出了名的大，身体不好的患者慎重哈。三到四级副作用，Yervoy组 VS 安慰剂组，肠道方面16% VS 1%，肝脏方面 11% VS <1%，内分泌系统方面8% VS 0。52%的患者在刚开始使用Yervoy的四个疗程中因为副作用停过药;Yervoy组5名患者死亡。
结论：三级的恶黑患者术后使用Yervoy会显著降低复发率，但是，副作用也大。而且使用之后活的也更长。具体数据如下：


PD-1抗体Opdivo联合肿瘤疫苗用于恶黑术后防复发的临床

除了CTLA-4抗体，PD-1抗体也有相关防复发的尝试。
临床设计：这是一个小样本的临床，共招募了33名患者，3C或者四级的恶黑患者，都是HMB-45、 NY-ESO-1或者 MART-1抗原阳性的，所以除了Opdivo还联合了肿瘤疫苗gp100、MART-1和NY-ESO-1来治疗患者。Opdivo的剂量是1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg，策略是Opdivo两周一次，进行12次治疗，使用Opdivo的同一天还会打肿瘤疫苗;24周之后，进入维持阶段，12周一次，共进行8次，不再使用肿瘤疫苗。
副作用：常见的副作用是跟肿瘤疫苗有关的(不舒服，肉芽肿，淋巴结肿大)，乏力，皮疹，瘙痒，恶心。三级以上副作用包括：低血钾，皮炎，肠炎，结肠炎。总的副作用可控。
效果：33名患者只有10名复发。这其中，6名患者在前12周治疗期间就复发，1名在12-24周复发，1名在24-120周复发，2名在完全完成治疗之后复发。预计中位未复发的间是47.1个月，惊艳。

期待更多的患者可以从PD-1抗体治疗中获益，咚咚平台会持续跟踪。

参考文献：
1. Eggermont AMM, Charion-Sileni V, Grob J-J, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomized, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. [Epub ahead of print]. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70122-1.
2. Gibney GT et al. Safety, Correlative Markers, and Clinical Results of Adjuvant Nivolumab in Combination with Vaccine in Resected High-Risk Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. 2015 Feb 15;21(4):712-20.
3. Abstract LBA2_PR – 'Ipilimumab (IPI) vs placebo (PBO) after complete resection of stage III melanoma: final overall survival results the EORTC 18071 randomized, double-blind, phase 3 trial' will be presented by Professor Alexander Eggermont during Presidential Symposium 1 on Saturday 8 October, 16:30 to 18:00 hours (CEST).
4.http://www.esmo.org/Conferences/ ... n-Early-Lung-Cancer